Un estudio del CNIC desvela que las células tienen 2 mecanismos distintos para responder a diferentes rangos de fuerzas

Una investigación realizada en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), impulsada por la Fundación «la Caixa», ha desvelado que las células tienen dos mecanismos distintos para responder a diferentes rangos de fuerzas, mediados por diminutos hoyuelos en su superficie (caveolas) o grandes depresiones, las «dolinas».

La investigación, publicada en la revista científica Nature Cell Biology , resuelve controversias en este campo, «aclarando que el papel de las caveolas resulta esencial en tejidos que están sometidos a grandes fuerzas mecánicas (como músculo, corazón, vasos y adiposo), mientras que el de las dolinas sería relevante para responder a fuerzas bajas o medias», según Miguel Ángel del Pozo, coordinador de la investigación y jefe de grupo de Mecanoadaptación y Biología de Caveolas del CNIC.

Esta información puede conducir a reinterpretaciones de procesos patológicos como la aterosclerosis (algo que este grupo de investigadores están investigando actualmente), progresión tumoral o las enfermedades neurodegenerativas, donde la mecanobiología está ayudando a esclarecer distintos aspectos.

Las células están constantemente sometidas a fuerzas mecánicas de diferente tipo e intensidad procedentes de su microambiente, como el flujo sanguíneo, las contracciones o estiramientos musculares, etc. Para responder y adaptar su funcionamiento a estos estímulos, la evolución las ha dotado de elementos y mecanismos capaces de «sentir» o detectar diferentes formas de fuerzas.

Entre todas las estructuras celulares con esta capacidad, las mejor conocidas, según detalla Miguel Ángel del Pozo, son las caveolas, pequeñas cuevas en latín. «Son diminutas invaginaciones de la membrana plasmática (la envuelta externa de las células), presentes en muchos tipos celulares, que detectan estímulos mecánicos al modificar su geometría: se aplanan cuando las células se hinchan o se someten a un estiramiento (algo semejante a lo que ocurre con las arrugas en un vestido); y se vuelven a formar y agrupar cuando la membrana celular está relajada», ha explicado.

Estos cambios a su vez, añade Del Pozo, «modulan redes de señales bioquímicas en la célula de tal forma que las caveolas, no sólo son adaptadores mecánicos, sino también transductores de información mecánica».

Por tanto, Fidel-Nicolás Lolo, líder de la investigación junto al doctor del Pozo, considera que «son capaces de leer la física y traducirla en química celular, permitiendo que las células adapten adecuadamente su funcionamiento a las demandas ambientales».

Sin embargo, tal y como ha expuesto, «antes de este trabajo, no estaba claro si para este proceso es necesaria la invaginación completa o resulta suficiente con alguna de sus piezas, principalmente, caveolina-1 y cavina-1».

EL ESTUDIO

Para tratar de comprender mejor esta cuestión, los investigadores del CNIC establecieron inicialmente una colaboración con Pere Roca-Cusachs, biofísico de la Universidad de Barcelona-IBEC, para mediante el uso de la técnica de pinzas magnéticas, «tratar de dilucidar qué elemento es el sensor mecánico y cuál el transductor de la señal».

Los resultados de estos experimentos, junto con otras muchas medidas biofísicas, realizadas en colaboración con numerosos laboratorios nacionales e internacionales, permitieron demostrar que células que sólo expresaban caveolina-1 (en ausencia de cavina-1) eran capaces de permitir una respuesta mecánica semejante a las células con caveolas.

Sorprendidos por este descubrimiento que desafiaba el papel protagónico de las caveolas en la mecanobiología, los investigadores del CNIC trataron de determinar la diferencia funcional entre caveolas y el papel aislado de caveolina-1, «lo cual no resultó una tarea fácil», ha puntualizado el doctor Fidel Lolo.

Así, emprendieron una colaboración con los matemáticos Marino Arroyo y Nikhil Walani, que mediante simulaciones de ordenador predijeron una respuesta diferencial al tensado de la membrana: mientras que las caveolas sólo responden a partir de un determinado umbral de fuerzas relativamente alto, la caveolina-1 es capaz de formar invaginaciones con una geometría diferente y capaces de sentir y aplanarse al recibir fuerzas bajas y medias.

Alentados por estos resultados teóricos, también colaboraron con Britta Qualmann, Michael Kessels y Eric Seemann, pioneros en una novedosa técnica de microscopía electrónica en la Universidad de Jenna (Alemania), quienes lograron por fin hallar las conjeturadas invaginaciones formadas por caveolina-1 en ausencia de caveolas.

Los investigadores del CNIC acuñaron el término «dolina» para denominar a estas nuevas invaginaciones, dado su parecido con las depresiones de los fenómenos kársticos, la famosa Gran Dolina de Atapuerca, la tumba del Homo Antecessor al norte de Burgos.

La respuesta caveolar es on-off (interruptor), que únicamente se activa a partir de un umbral de fuerza alto, y requiere minutos. Sin embargo, las nuevas estructuras responden gradual, continua e inmediatamente (segundos) a rangos de fuerza menores in crescendo.

Por otro lado, el doctor Lolo sugiere que «las dolinas podrían ser especialmente importantes en células que no tienen caveolas (como linfocitos o neuronas), pero que sí expresan ciertos niveles de caveolina-1, de forma que su fisiología estaría adaptada a responder a fuerzas más sutiles propias del microambiente en el que viven estos tipos celulares».

Del Pozo concluye que este hallazgo hubiera sido impensable sin un abordaje multidisciplinar: «A veces cuando estás perdido en una investigación, modelizar el fenómeno en cuestión con ayuda de un matemático, por ejemplo, te puede conducir al momento Eureka!».

La investigación ha contado con las ayudas del Programa de Innovación Unión Europea Horizonte 2020 Investigación a través de la acción estratégica ITN Marie Sklodowska-Curie, del Ministerio de Ciencia e Innovación de España (incluido el Programa Severo Ochoa), Fundación «la Caixa» (AtheroConvergence); la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundació La Marató de TV3 y de la Comunidad de Madrid.