Un estudio apunta que la COVID-19 altera el ritmo de la respuesta inmunitaria

Una vez que la infección está controlada, el organismo normalmente utiliza un mensajero bioquímico conocido como TGFB para reducir su respuesta inmunitaria. Sin embargo, en el caso de la COVID-19 grave, este mensajero se libera al principio de la infección, bloqueando así el control temprano del patógeno por parte del sistema inmunitario innato, según un estudio realizado por la Charité – Universitätsmedizin Berlin y el Centro Alemán de Investigación del Reumatismo de la Asociación Leibniz de Berlín que se ha publicado en la revista Nature .

La producción precoz del mensajero TGFB, que inhibe el sistema inmunitario, parece ser una característica distintiva de la COVID-19 y no se ha observado en otros tipos de neumonía. Por lo tanto, la corrección de los errores de sincronización del sistema inmunitario puede ofrecer una nueva estrategia para prevenir la enfermedad grave.

El factor de crecimiento transformante B (TGFB) es un mensajero bioquímico (citoquina) con múltiples funciones en todo el cuerpo humano. Además de desempeñar un papel importante en el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos, también tiene potentes efectos inmunomoduladores. Esta molécula de señalización normalmente desempeña un papel en la reducción de la respuesta inmunitaria del organismo una vez que se ha controlado con éxito un patógeno. Por esta razón, su producción suele coincidir con el final de una infección. Con COVID-19, la situación parece ser diferente.

Ahora, este estudio ha revelado que los pacientes con la enfermedad grave muestran un aumento de la producción de TGFB ya en la primera semana de la infección. «No observamos un aumento semejante en otros tipos de neumonía, lo que supuso una gran sorpresa», afirma el primer autor corresponsal del estudio, el doctor Mario Witkowski.

El equipo descubrió que esta liberación intempestiva de TGFB, que reduce la inmunidad, tiene un efecto sobre la respuesta inmunitaria innata del organismo, una rama del sistema inmunitario que hasta ahora había recibido mucha menos atención por parte de la comunidad científica mundial.

La respuesta inmunitaria innata es la primera línea de defensa contra los agentes patógenos que entran en el organismo. Aunque no es específica (es decir, es la misma para todos los patógenos), la respuesta inmunitaria innata está preparada para entrar en acción en cualquier momento.

Si esta primera línea de defensa no consigue hacer inofensivo al patógeno, el segundo paso consiste en activar la respuesta inmunitaria adaptativa del organismo (que incluye tanto los linfocitos B productores de anticuerpos como los linfocitos T) que se dirige a patógenos específicos y los elimina. Sin embargo, el sistema inmunitario adaptativo debe adquirir primero la capacidad de reconocer estos patógenos, por lo que su activación lleva cierto tiempo.

Por lo tanto, el sistema inmunitario innato es fundamental para que el organismo pueda organizar una respuesta inmediata contra los patógenos invasores. Si el patógeno en cuestión es un virus, esta respuesta implica principalmente la activación de las células «asesinas naturales» («NK»), que son capaces de identificar cambios específicos en la superficie celular relacionados con la infección y, por tanto, de reconocer las células infectadas por el virus.

A continuación, las células NK pueden eliminar estas células infectadas por el virus mediante toxinas celulares. Por primera vez, este equipo de investigadores pudo demostrar que las células NK también desempeñan un papel en el control temprano del SARS-CoV-2. Sin embargo, su capacidad para eliminar las células infectadas por el SARS-CoV-2 se vio mermada por la liberación temprana de TGFB.

Los investigadores empezaron por aislar las células NK de la sangre de hombres y mujeres que habían desarrollado COVID-19 de diferentes grados de gravedad. A continuación, se realizó un análisis funcional en el laboratorio. Una comparación posterior con células aisladas tanto de donantes sanos como de pacientes con otras enfermedades respiratorias graves demostró que las células NK son capaces de reconocer y eliminar las células del tejido pulmonar infectadas por el SARS-CoV-2.

Además, se comprobó que la disminución de la carga viral en la garganta era especialmente rápida en los individuos cuya sangre había mostrado un gran número de estas células inmunitarias al principio de su infección por el SARS-CoV-2. «En resumen, las células NK ayudan al organismo a combatir el SARS-CoV-2. Sin embargo, según nuestras pruebas de laboratorio, las células aisladas de pacientes con enfermedad grave eran mucho menos eficaces contra el virus que las tomadas de individuos con síntomas leves», explica el doctor Witkowski.

Los investigadores identificaron la liberación temprana de TGFB como la causa subyacente. Esta conclusión se alcanzó tras analizar más de 80.000 células NK individuales de un total de 68 muestras tomadas de pacientes de COVID-19 con distintos grados de gravedad de la enfermedad.

Al establecer qué genes se habían activado en cada una de las células, los investigadores crearon un «atlas de expresión genética» que proporcionó datos extremadamente detallados sobre las respuestas de las células inmunitarias. Su análisis también apuntaba a un profundo efecto ejercido por la citocina TGFB, que reduce el sistema inmunitario.

«Nuestros datos demuestran que, aunque las células NK se activan pronto en los pacientes con COVID-19, el TGFB las bloquea rápidamente. A las células NK les resulta más difícil unirse a las células infectadas por el virus y, por tanto, son incapaces de eliminarlas», detalla otro de los responsables del estudio, Mir-Farzin Mashreghi.

Este efecto se observa principalmente en los pacientes de COVID-19 con enfermedad grave. Aquí, se observan altos niveles de TGFB en los días iniciales de la infección. En cambio, los individuos con síntomas leves sólo producen este mensajero químico después de más de tres semanas. En pacientes con otras neumonías graves, no se encontró que las células NK se vieran afectadas por el TGFB.

«Por tanto, está claro que, además de otros factores, el curso clínico de la COVID-19 está determinado por el momento en que se libera el TGFB. Es probable que en la mayoría de las personas con COVID-19, el sistema inmunitario innato sea capaz de rechazar el virus poco después de la infección. En algunos pacientes, sin embargo, la respuesta inmunitaria al patógeno es tan profunda que el organismo actúa para corregirla y produce TGFB, el mensajero bioquímico que, entre otras cosas, deteriora la función de las células NK. Por supuesto, esto ocurre en un momento en el que el SARS-CoV-2 aún no ha sido eliminado, lo que significa que la señal de bloqueo se envía demasiado pronto. El resultado final de esta respuesta inmunitaria defectuosa es la incapacidad de combatir el virus de forma eficaz, lo que a su vez provoca los daños típicamente asociados a la enfermedad grave. No observamos esta combinación de activación robusta y bloqueo simultáneo de las células NK en pacientes con otras infecciones como la gripe; parece ser un rasgo distintivo de COVID-19», remacha otro de los autores, Andreas Diefenbach.