Un estudio apunta a la enzima topoisomerasa I como «diana idónea» para desarrollar nuevos antibióticos
Un estudio del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) sobre mutaciones en la enzima topoisomerasa I, responsable de la compactación del ADN de las bacterias, ha confirmado que esta enzima puede ser «una diana idónea» para el posible desarrollo de nuevos antibióticos contra diversas infecciones.
Los hallazgos, que han sido publicados en la revista International Journal of Molecular Sciences , confirman que la topoisomerasa I es la diana molecular de un nuevo compuesto antimicrobiano, la seconeolitsina, que han descubierto las investigadoras del ISCIII y que se muestra eficaz frente a los patógenos respiratorios humanos Streptococcus pneumoniae , causante de la neumonía, y Mycobacterium tuberculosis , responsable de la tuberculosis.
El estudio se ha llevado a cabo en la bacteria Streptococcus pneumoniae , un patógeno humano y principal causante de la neumonía adquirida en comunidad. El incremento de la resistencia a los antibióticos utilizados para combatir las infecciones causadas por esta bacteria ha llevado al estudio una nueva diana de antibióticos, la topoisomerasa I, esencial para el mantenimiento de la topología del ADN.
Para llevar a cabo la investigación, las autoras se han valido de ingeniería genética para introducir una determinada mutación en el centro activo de la topoisomerasa I, que es el lugar de interacción de la seconeolitsina. Esta mutación hace a la bacteria más resistente a este compuesto.
Las investigadoras explican que, ante la imposibilidad de sustituir un alelo silvestre por uno mutante en el cromosoma, se comparó la actividad in vivo de las enzimas silvestre y mutante en cepas de S. pneumoniae en las que se manipuló la cantidad de topoisomerasa I mutante y no mutante, bien con un aumento moderado de las enzimas o con un aumento elevado.
Los resultados de este proceso desvelaron que la enzima mutante mostraba in vitro una actividad reducida, lo que in vivo conducía a una disminución del crecimiento, y que el aumento de la enzima mutante producía una menor relajación.
La transcripción en condiciones de elevada relajación del ADN, que se estimó utilizando técnicas de microscopía confocal de superresolución, y con superproducción de la topoisomerasa I, da lugar a un transcriptoma organizado en dominios que afecta a la mayor parte del genoma de la bacteria. Estos datos permitieron confirmar la implicación de la topoisomerasa I en la transcripción global.
Las investigadoras del ISCIII concluyen que este trabajo «pone de manifiesto que la topoisomerasa I es una diana idónea para el diseño y posible desarrollo de nuevos antibióticos», y que entre las opciones que se abren destaca «el posible uso de la seconeolitsina para combatir infecciones respiratorias, ya que este antimicrobiano se une al centro activo de la enzima y dificulta la selección de posibles mutaciones que puedan causar resistencia de resistencia al compuesto».
El artículo es una colaboración entre la Unidad de Genética Bacteriana del Centro Nacional de Microbiología del ISCIII (María-José Ferrándiz, Miriam García-López y Adela González de la Campa), la Unidad de Microscopía Confocal del ISCIII (Diego Megías) y el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC (Pablo Hernández).
