Observan a nivel atómico la compuerta neuronal para moléculas esenciales en el aprendizaje y la memoria

Un estudio colaborativo entre investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el IRB Barcelona, la Universidad de Barcelona y el CIBERER ha observa a nivel atómico la compuerta neuronal para moléculas esenciales en el aprendizaje y la memoria, un hallazgo que podría servir para diseñar fármacos contra la esquizofrenia, el ictus y otras enfermedades neurológicas.

El estudio, que se publica en Nature Communications, ha conseguido observar y describir la estructura de una proteína presente en la membrana de las neuronas, una proteína que actúa como una compuerta que se abre y se cierra. Actúa como transportador específico para determinados aminoácidos claves para el aprendizaje y la memoria. Se trata de la proteína Asc1/CD98hc, Asc1 en su forma abreviada. La actividad de la proteína Asc-1 se ha relacionado con distintos tipos de enfermedad mental, y conocer su forma tridimensional permitirá el desarrollo de nuevos fármacos para estas patologías.

«Modular la actividad de Asc-1 puede ser una estrategia terapéutica en afecciones como el ictus y la esquizofrenia. La determinación de la estructura de Asc-1 a resolución atómica es importante porque puede ayudar en la búsqueda de compuestos que modifiquen su actividad», explica Óscar Llorca, del CNIO.

«La colaboración entre el IRB Barcelona, el CNIO y la UB ha sido clave para desentrañar los misterios de Asc-1, ofreciéndonos una visión sin precedentes de su estructura y funcionamiento. Este descubrimiento no solo arroja luz sobre la compleja maquinaria celular subyacente a procesos cognitivos fundamentales, sino que también nos acerca al desarrollo de intervenciones terapéuticas más precisas para una gama de trastornos neurológicos», añade Manuel Palacín, jefe del laboratorio de Transportadores de Aminoácidos y Enfermedad del IRB Barcelona y catedrático del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología de la UB.

Además de Óscar Llorca y Manuel Palacín, es co-autor de este trabajo Ekaitz Errasti-Murugarren, de la Universidad de Barcelona y el CIBERER. Los primeros firmantes son Josep Rullo-Tubau (IRB Barcelona) y María Martínez Molledo (CNIO). La financiación procede en su mayor parte de la Fundación «la Caixa» y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.

La proteína Asc-1 está principalmente en las neuronas del hipocampo y la corteza cerebral, en el cerebro. Se especializa en introducir y/o sacar de la neurona dos aminoácidos fundamentales para las conexiones neuronales (las sinapsis) implicadas en el aprendizaje, la memoria y la plasticidad cerebral -la capacidad del sistema nervioso de modificar sus circuitos en respuesta a nuevos entornos-. Las fluctuaciones en el suministro de estos aminoácidos, llamados D-serina y glicina, se han asociado a la esquizofrenia, los infartos cerebrales, la ELA y otras enfermedades neurológicas.

Los investigadores señalan que hace tiempo que se intenta diseñar fármacos que regulen la actividad de Asc-1 para tratar estas enfermedades, pero sin éxito. Conocer con detalle la estructura atómica de Asc-1 aporta información clave para lograrlo.

La proteína Asc-1 fue purificada por Josep Rullo-Tubau en el IRB Barcelona, y transferida al CNIO para que María Martínez-Molledo las observara con crío-microscopía electrónica y con estas imágenes pudiera determinar la estructura de Asc-1 en 3D y alta resolución. En la crío-microscopía electrónica las moléculas se congelan a alta velocidad y se observan en microscopios electrónicos; después se emplean avanzadas técnicas de imagen para interpretar la información.

La estructura observada muestra Asc-1 cuando ha sido atrapada en un estadio en que la compuerta estaba abierta hacia el interior de la célula, esperando a recibir un aminoácido para ser transportado.

«A partir de su estructura atómica pudimos predecir qué partes de la proteína parecen ser importantes para unir el aminoácido que va a ser transportado, y el posible mecanismo para su transporte hacia el exterior de la célula», afirma Llorca.

Los grupos de Víctor Guallar (Centro de Supercomputación de Barcelona) y Lucía Díaz (Nostrum Biodiscovery) realizaron estas predicciones sobre el funcionamiento del transportador que fueron testadas por Rullo-Tubau, mediante la medición del efecto de mutaciones específicas en Asc-1, que fueron complementados por Rafael Artuch (Hospital San Joan de Deu) y la plataforma científica de Bioestadística y Bioinformática del IRB Barcelona, que lidera Camille Stephan-Otto Attolini.