Nuevos hallazgos sobre el impacto del microbioma intestinal en la respuesta a la inmunoterapia en múltiples cánceres

Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han presentado en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) dos estudios que arrojan nueva luz sobre el potencial del microbioma intestinal como biomarcador objetivo para mejorar las respuestas a la inmunoterapia.

Estos trabajos incluyen el primero que vincula el microbioma intestinal con la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y un estudio que identificó un vínculo entre las firmas del microbioma intestinal, las células inmunes en el microambiente del tumor y la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunológico en el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y el sarcoma.

La inmunoterapia ha tenido hasta ahora un éxito limitado contra el glioblastoma, la forma más común y agresiva de cáncer cerebral. Uno de estos nuevos estudios ha demostrado que había distintas firmas del microbioma intestinal en los pacientes con mayor y menor supervivencia tras el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Un ensayo clínico de fase I/II en el que se investigó el atezolizumab (anti-PD-L1) en combinación con temozolomida y radioterapia en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado informó previamente de una modesta actividad, con una mediana de supervivencia global (SG) de 18 meses y una mediana de supervivencia sin progresión de 10,6 meses.

El ensayo se diseñó con estudios correlativos para comprender mejor los mecanismos subyacentes a la resistencia al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluida la recogida de heces para analizar el microbioma intestinal, un enfoque novedoso para el glioblastoma.

«Aunque la adición de atezolizumab a la radioterapia y la quimioterapia estándar no mejoró la supervivencia de los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, los estudios correlativos nos han permitido comprender qué pacientes podrían responder mejor de lo esperado al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios. El reto de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios en el glioblastoma es que hay pacientes selectos que sí responden, y necesitamos comprender mejor qué caracteriza a estos pacientes para poder adaptar nuestras estrategias de tratamiento», explica el autor principal del trabajo, el doctor Shiao-Pei Weathers.

El estudio incluyó 45 muestras de heces recogidas de pacientes en el estudio antes (26 muestras) y después (19 muestras) del tratamiento. Los investigadores analizaron la composición del microbioma intestinal y clasificaron los resultados en función de la SG, encontrando claras diferencias entre los microbiomas de referencia (antes del tratamiento) de los pacientes con menor supervivencia frente a los de mayor supervivencia.

Por su parte, el otro estudio también ha identificado asociaciones entre las respuestas al bloqueo de puntos de control inmunitarios neoadyuvantes y las células B y las estructuras linfoides terciarias (TLS) en el microambiente tumoral.

En este estudio, los investigadores se basaron en el trabajo anterior, encontrando más pruebas unificadoras para estos nuevos biomarcadores de respuesta e identificando una relación entre los microbios intestinales, las células B y las TLS en tres tipos de cáncer: melanoma, CPNM y sarcoma.

«Si estos hallazgos se confirman, tenemos la esperanza de que podamos dirigirnos a las células del microambiente tumoral mediante terapias dirigidas por microbios para aumentar las células B y las estructuras linfoides terciarias en los tumores y mejorar las respuestas al bloqueo de puntos de control inmunitarios», detalla la autora principal, la doctora Elise Nassif.

El equipo de investigación extrajo datos de tres ensayos clínicos aleatorizados de fase II de bloqueo de puntos de control inmunitarios dirigidos por el MD Anderson y diseñados con protocolos similares para la recogida de muestras y el calendario: NCT02519322 (melanoma; 23 pacientes), NCT03158129 (CPNM; 33 pacientes) y NCT02301039 (sarcoma; 17 pacientes). Un total de 22 cánceres de pacientes respondieron al tratamiento, según los criterios de respuesta patológica mayor.

Cuando los miembros del equipo analizaron las firmas del microbioma intestinal y los datos del transcriptoma, descubrieron que los niveles elevados de Ruminococcus antes del tratamiento estaban asociados a la respuesta en todos los tipos de cáncer. Los altos niveles de infiltración de células B y la formación de TLS en la cirugía (después de la inmunoterapia) también se asociaron con la respuesta en todos los tipos de cáncer.

Los datos longitudinales mostraron que los linfocitos B y los TLS aumentaron a lo largo del tratamiento de inmunoterapia en los pacientes que respondieron, pero no en los que no respondieron, y que este aumento se correlacionó con una firma del microbioma intestinal que incluía niveles elevados de Ruminococcus al inicio. Las células B y el TLS no cambiaron en los pacientes con niveles bajos de Ruminococcus antes del tratamiento.

«Lo ideal debería ser aprender algo de cada paciente, especialmente en el caso de las enfermedades raras. Este estudio muestra que realmente podemos aprender mucho de un número muy pequeño de pacientes en ensayos clínicos bien diseñados, incluso a través de múltiples enfermedades, y eso es fundamental para hacer grandes avances en el cuidado del cáncer», detalla Christina Roland, otra de las autoras. El estudio contó con el apoyo de Bristol Myers Squibb.