La tolerancia a los opiáceos se desarrolla a partir de la interacción de un gen y el colesterol, según estudio

Científicos de la UF Scripps Biomedical Research (Estados Unidos) han descubierto un gen clave que arroja luz sobre el modo en que las personas desarrollan tolerancia a los analgésicos con el tiempo, un problema que aumenta el riesgo de adicción y sobredosis.

Este hallazgo, publicado en la revista científica Nature Neuroscience , podría abrir la puerta a una nueva generación de analgésicos diseñados para funcionar de forma diferente y reducir la posibilidad de que los pacientes se vuelvan dependientes de los opioides y otros fármacos como la morfina y el fentanilo.

Las personas que sufren dolores intensos por derrames cerebrales, traumatismos o cáncer saben que, con el paso del tiempo, los analgésicos de prescripción más eficaces pierden potencia. Para proporcionar a los pacientes el mismo efecto analgésico, los médicos suelen tener que recetar dosis cada vez mayores.

Hasta la fecha, no se ha entendido claramente por qué se desarrolla esta tolerancia a los opioides. Este nuevo estudio muestra un papel clave para un gen conocido como PTCHD1, que interviene en la alteración del contenido de colesterol en la membrana de una célula. Además de ofrecer nuevas direcciones para el desarrollo de medicamentos contra el dolor, el descubrimiento plantea la posibilidad de que el colesterol en la membrana celular pueda afectar también a la respuesta de las personas a otros fármacos.

Cientos de receptores actúan como lugares de aterrizaje de medicamentos y moléculas biológicas en la superficie de las células. Al igual que un receptor de béisbol en el plato de béisbol, los receptores opioides mu atrapan específicamente la morfina o las moléculas de fármacos relacionados.

Cuando lo hacen, se activan los sistemas de la célula responsables del alivio del dolor, la respiración lenta e incluso los cambios digestivos. Los científicos llaman a este grupo de lugares de aterrizaje GPCR, abreviatura de receptores acoplados a proteínas G. Alrededor de un tercio de todos los medicamentos actúan sobre un GPCR, lo que hace que sean de gran interés para los científicos.

En su búsqueda de una mejor comprensión de la tolerancia a los opioides, los científicos optaron por llevar a cabo una selección genética «imparcial» trabajando con un tipo de gusano diminuto llamado C. elegans . Las pruebas genéticas no sesgadas permiten que la biología del organismo revele lo que ocurre, sin ideas preconcebidas sobre los genes específicos que podrían estar implicados.

Empezaron por alterar el genoma de estos gusanos para añadirles el receptor opioide mu de los mamíferos, con el fin de que respondieran a los fármacos analgésicos. Al tratarlos con fentanilo y morfina, los gusanos alterados genéticamente quedaron paralizados al principio, pero ese efecto disminuyó con la exposición repetida, ya que los gusanos desarrollaron tolerancia.

A continuación, los gusanos alterados genéticamente fueron sometidos a cambios genéticos aleatorios, silenciando varios genes. Los que dejaron de mostrar tolerancia se seleccionaron para realizar más pruebas para ver qué los hacía diferentes. Destacó un gen que codificaba una proteína de membrana. La versión más parecida de este gen en los mamíferos era el PTCHD1.

Al investigar lo que se sabía sobre el gen en humanos, el equipo descubrió que estaba implicado en afecciones neuropsiquiátricas, pero se sabía poco sobre su funcionamiento en las células. A continuación, los investigadores probaron con ratones modificados para que carecieran de PTCHD1 para ver si el efecto era similar en los mamíferos. Los ratones sin el gen no sólo no desarrollaron tolerancia con la exposición repetida a los opiáceos, sino que también mostraron una reducción de los síntomas de abstinencia cuando se interrumpió el tratamiento.

El PTCHD1 pertenece a una familia de genes que se sabe que participan en la regulación de la acumulación de colesterol en las membranas celulares. Por ello, los científicos investigaron si el colesterol estaba implicado en la tolerancia. Efectivamente, los investigadores descubrieron que la sobreexpresión de PTCHD1 reducía significativamente el contenido de colesterol de las membranas celulares.

Esto planteó una nueva e importante cuestión: ¿Podría el enriquecimiento del colesterol en la membrana celular ser una estrategia para reducir la tolerancia a los opiáceos? Para responder a esta pregunta, buscaron en medicamentos conocidos.

Una serie de experimentos llevó al equipo a la simvastatina, un fármaco comúnmente recetado para reducir el colesterol que también aumenta la parte del colesterol correspondiente a las lipoproteínas de alta densidad, o HDL. Los ratones tratados con simvastatina mostraron falta de tolerancia a las repetidas pruebas con opioides.

Los científicos sospechan que el colesterol afecta a los receptores celulares, ya sea uniéndose directamente a ellos, o controlando indirectamente las actividades celulares en la fase posterior. Queda por delante más trabajo. Los científicos sospechan que otros genes de esta familia pueden estar implicados en la regulación de los receptores celulares, como el receptor opioide mu.