La lesión hepática en el hígado graso no alcohólico se asocia con la desregulación de las enzimas del ciclo de la urea

La lesión hepática en la enfermedad del hígado graso no alcohólico está asociada a una reducción en los patrones de expresión de genes y proteínas de las enzimas mitocondriales del ciclo de la urea, conduciendo a la acumulación patógena de amonio, según un estudio liderado por investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), del Instituto de Biomedicina de Sevilla y del Hospital Universitario Virgen del Rocío.

En concreto, la investigación, publicada en la revista Scientific Reports , señala a CPS1, la enzima que marca el ritmo del ciclo de la urea, como una potencial diana terapéutica para frenar la evolución de la esteatohepatitis no alcohólica. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) está considerada actualmente la manifestación hepática del síndrome metabólico.

En un contexto de avance imparable de la obesidad, la EHGNA se ha perfilado como un importante problema de salud a nivel mundial, debido a su alta prevalencia, que alcanza ya el 25 por ciento. La esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una condición inflamatoria y progresiva de la enfermedad, en la que, además de los característicos hepatocitos con acúmulo de grasa, existe inflamación y degeneración balonizante, que pueden estar acompañados de fibrosis hepática.

La fibrosis hepática es el predictor clave de mortalidad en pacientes con esta patología, y se sabe también que la fibrosis significativa está fuertemente asociada a la aparición de otras patologías, como diabetes mellitus e hipertensión arterial. La falta de terapias efectivas para tratar la EHGNA y la elevada tasa de fracaso en los ensayos clínicos llevan a pensar que aún existen mecanismos por desentrañar en esta enfermedad que podrían influir en su progresión.

Así, este estudio ha puesto el foco en los efectos del amonio (una molécula clave que podría estar implicada en la progresión del NASH) y sus mecanismos patogénicos, y su objetivo se centró en evaluar los cambios en las enzimas del ciclo de la urea en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica y en dos modelos preclínicos que simulan el fenotipo hepático y metabólico de esta enfermedad.

«El nitrógeno es esencial para el mantenimiento de la vida, y el ciclo de la urea es fundamental para eliminar el exceso de nitrógeno que, de lo contrario, podría acumularse de manera patogénica como amonio. Por lo tanto, las enzimas del ciclo de la urea han sido objeto de estudio durante mucho tiempo. No olvidemos que el hígado es el principal órgano encargado de eliminar el nitrógeno de la sangre para sintetizar la urea y excretarla del organismo. Cuando el amonio no se elimina con éxito, la hiperamonemia podría promover diferentes daños, desde el hígado hasta el cerebro», han explicado los investigadores.

Y es que, el amonio, prosiguen, parece promover la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, principalmente a través de la activación de las células estrelladas hepáticas. «Entre los factores intraorgánicos que desencadenan el desarrollo de NASH se ha descrito la lipotoxicidad, la respuesta inmune innata, la apoptosis y muerte celular, el estrés del retículo endoplásmico y la disfunción mitocondrial. Además, el amonio podría generar un mayor rendimiento de especies reactivas de oxígeno que eventualmente podrían fomentar la lesión hepática al mediar procesos inflamatorios, muerte celular y fibrosis, características del NASH», ha detallado la investigadora CIBEREHD y una de las coordinadoras del trabajo, Rocío Gallego Durán.

En estos efectos profundiza este nuevo estudio, que ha demostrado que tanto la fibrosis hepática como el NASH están asociados a una reducción en los patrones de expresión de genes y proteínas de las enzimas mitocondriales del ciclo de la urea. «Nuestros resultados muestran que CPS1, primera enzima del ciclo de la urea, disminuye en paralelo con el aumento del daño hepático tras una dieta perjudicial, y que este deterioro de CPS1 podría revertirse cuando desaparece el principal desencadenante», ha añadido el investigador CIBEREHD y otro de los coordinadores del trabajo, Javier Ampuero.

Adicionalmente, se ha confirmado una regulación positiva en la expresión de la proteína glutamina sintetasa, un eliminador de amonio, que podría ejercer un efecto compensatorio para evitar la acumulación del mismo tras la alteración de las enzimas del ciclo de la urea. «Además, hemos revelado el potencial papel de una variante funcional previamente relacionada con tasas de amonio anormales en el desarrollo de fibrosis hepática, lo que conduciría a un fenotipo más agresivo de enfermedad y niveles de amonio hepático aumentados», ha zanjado Romero.