Investigan nuevos compuestos no opioides que suprimen el dolor sin sedación, como alternativa a los narcóticos

Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), en Estados Unidos, está estudiando un conjunto de moléculas recientemente identificadas que ha conseguido aliviar el dolor en ratones al tiempo que evita el efecto sedante que limita el uso de opiáceos.

Las moléculas actúan sobre el mismo receptor que la clonidina y la dexmedetomidina, fármacos comúnmente utilizados en hospitales como sedantes, pero químicamente no tienen relación con ellos y pueden no ser adictivos. Ambos también son analgésicos efectivos, pero son tan sedantes que rara vez se usan para aliviar el dolor fuera del hospital.

«Demostramos que es posible separar los efectos analgésicos y sedantes relacionados con este receptor. Eso lo convierte en un objetivo muy prometedor para el desarrollo de fármacos», ha señalado Brian Shoichet, profesor de la Facultad de Farmacia y uno de los cuatro autores principales del estudio.

La investigación es parte de una subvención de cinco años de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) y comenzó poco antes de la pandemia de COVID-19, con el objetivo de encontrar analgésicos efectivos que puedan usarse juntos o junto con opioides.

El trabajo reúne a investigadores de una variedad de disciplinas. Como coautores están también el presidente de anatomía de la UCSF Allan Basbaum; el químico Peter Gmeiner de la Universidad Freidrichs Alexander en Alemania; el biólogo estructural Yang Du, de la Universidad China de Hong Kong, y el biólogo molecular Michel Bouvier de la Universidad de Montreal.

«Juntos, pudimos llevar esto desde el nivel más fundamental hasta identificar nuevas moléculas que podrían ser relevantes y luego demostrar que, de hecho, son relevantes. Eso no sucede muy a menudo», explica Basbaum.

6 MOLÉCULAS DE 300 MILLONES

Shoichet se animó a buscar sustancias que activaran este receptor adrenérgico, llamado alfa2a, por Basbaum, quien lo había estudiado en su laboratorio y demostró que está relacionado con el alivio del dolor. Para comenzar la búsqueda de moléculas que se unieran firmemente al receptor, Shoichet analizó computacionalmente una biblioteca virtual de más de 300 millones de moléculas, eliminando aquellas que eran demasiado voluminosas para el pequeño receptor. Los miles restantes fueron virtualmente «acoplados», uno por uno, en un modelo de computadora del receptor.

A través de una serie de pruebas, Shoichet redujo el campo de 48 candidatos iniciales a seis, en función de cómo se unían al receptor en células humanas y de ratón cultivadas. Cada uno de los seis últimos se probó en tres modelos de ratones diferentes para el dolor agudo y crónico, y alivió con éxito el dolor en los tres casos.

Las moléculas analgésicas, que pertenecen a familias químicamente diferentes, también son completamente nuevas. Ninguna de ellos había sido sintetizado previamente. Mientras que los medicamentos más antiguos, como la dexmedetomidina, activan un amplio espectro de vías neuronales, las nuevas moléculas activan solo un subconjunto selectivo de estas. Las moléculas también se concentran en el cerebro y se unen fuertemente al receptor, lo que las convierte en buenas candidatas para un mayor desarrollo.

ESPERANZA PARA 1 DE CADA 5 ESTADOUNIDENSES

Basbaum advierte que pueden pasar varios años de investigación antes de que cualquiera de los compuestos pueda probarse en ensayos clínicos. Los investigadores aún no entienden los posibles efectos secundarios de las nuevas moléculas y si podría haber consecuencias no deseadas por el uso a largo plazo. Él cree, sin embargo, que es poco probable que el compuesto sea adictivo. «El abuso de sustancias ocurre cuando la droga genera una recompensa, de la que no vimos ninguna evidencia», señala.

Si bien los opioides claramente ayudan a los pacientes con dolor de cirugía o cáncer, Basbaum anotó que la mayoría de los 50 millones de estadounidenses con dolor crónico tienen otras afecciones, como lesiones en la espalda, dolor en las articulaciones y enfermedades inflamatorias, que a menudo no se alivian con los medicamentos. Nuevos analgésicos podrían cambiar por completo el panorama de estos pacientes.

«Si podemos crear un fármaco que funcione en combinación con una dosis mucho más baja de opiáceos, ese sería el sueño. La necesidad de eso es enorme», concluye.