Investigadores generan células madre neurales humanas con «potente potencial» para tratar lesiones medulares

Un equipo conjunto de investigadores de la Facultad de Medicina LKS, la Universidad de Hong Kong y la Universidad de la Ciudad de Hong Kong ha generado células madre neurales humanas con un potente potencial terapéutico para el tratamiento de lesiones medulares que abre el camino a nuevas oportunidades terapéuticas.

Las lesiones medulares traumáticas (LME) causadas habitualmente por accidentes de tráfico, caídas o accidentes deportivos provocan la pérdida progresiva de las neuronas que intervienen en las funciones motoras y sensoriales en el lugar de la lesión y sus alrededores.

En consecuencia, los pacientes con LME sufren parálisis permanente o diversos grados de incapacidad y pérdida de sensibilidad en función de la gravedad de la lesión. En la actualidad, no existen tratamientos eficaces para la LME.

La limitada recuperación locomotora y sensorial tras una LME se ha atribuido a la formación de una cicatriz glial alrededor del lugar de la lesión que forma una estructura similar a una barrera que impide la regeneración neuronal.

Además, las neuronas espinales alrededor de la cicatriz no pueden restaurarse debido a la baja capacidad regenerativa intrínseca de las neuronas no dañadas y a la falta de células madre neurales (NSC) en la médula espinal adulta.

El trasplante de NSC humanas (hNSC) derivadas de células madre pluripotentes humanas en los lugares de la lesión medular se ha considerado una estrategia terapéutica prometedora para compensar la pérdida de neuronas espinales y permitir su conectividad con las neuronas huésped para la recuperación de la médula espinal.

Sin embargo, el entorno de la lesión favorece la formación de astrocitos en lugar de neuronas, lo que ha limitado la eficacia terapéutica de las hNSC injertadas.

De ahí que la mayoría de las terapias de trasplante adopten el uso de un cóctel de factores de crecimiento integrados en la matriz extracelular para mejorar la viabilidad y la potencia neurogénica de las CMNh injertadas en modelos de roedores con LME. Esto subraya la necesidad urgente de remodelar los injertos de NSC que puedan superar las barreras extrínsecas e intrínsecas como tratamiento eficaz para la LME traumática.

En este trabajo, publicado en la revista científica Advanced Science , el equipo de investigadores descubrió que la reducción gradual de la expresión génica del factor de transcripción SOX9 de la región Y-box determinante del sexo en las hNSC está altamente asociada con la adquisición del linaje neuronal hacia el destino de neurona motora.

De forma consistente, la reducción de la expresión de SOX9 en aproximadamente un 50 por ciento en las hNSCs promueve la formación de motoneuronas. Una mayor reducción de los niveles de expresión de SOX9 resulta en una supervivencia y renovación celular comprometidas.

Estos hallazgos indican un papel dosis-dependiente de SOX9 en la regulación del inicio de la formación neuronal, la auto-renovación y la supervivencia de las hNSCs. La mayor potencia neurogénica de las hNSCs que expresan el 50 por ciento de la proteína SOX9 se atribuye en parte a un menor consumo de glucosa.

Estas propiedades neurogénicas y metabólicas se conservan en las hNSCs reducidas en SOX9 tras el trasplante en el lugar de la LME contusiva en ratas sin necesidad de matrices enriquecidas con factores de crecimiento, lo que sugiere que el entorno de la lesión no afectó a su estado metabólico ni a su potencial de diferenciación neuronal.

Es importante destacar que los injertos SOX9 KD exhiben excelentes propiedades de integración, se diferencian predominantemente en motoneuronas, reducen la acumulación de matriz cicatricial glial para facilitar el crecimiento de axones a larga distancia y la conectividad neuronal con el huésped, así como mejorar drásticamente la capacidad de caminar y la sensación de temperatura en los animales receptores.

En conjunto, los resultados de la investigación demuestran que las hNSC con una expresión de SOX9 reducida a la mitad podrían superar el entorno posterior a la lesión y las limitaciones intrínsecas con un potencial terapéutico mejorado en el modelo de roedor SCI.

Para permitir la traslación clínica de nuestros hallazgos, los esfuerzos futuros deben centrarse en el desarrollo de estrategias genéticas para reducir el nivel de actividad o expresión de SOX9 en las hNSCs en aproximadamente un 50 por ciento para el tratamiento de trasplante de pacientes con LME.