Investigadores españoles proponen a IRAK4 como una nueva diana terapéutica en la leucemia linfática aguda
MADRID, 27
Un estudio liderado por la investigadora del CIBERONC del grupo de Dolors Colomer del Institut d Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) en Barcelona, Neus Giménez, y el doctor del grupo de Martina Seiffert del German Cancer Research Center (DKFZ) en Heidelberg (Alemania), Ralph Schulz, ha propuesto a IRAK4 (receptor de interleukina-1 asociado a la quinasa 4) como una nueva diana terapéutica en la leucemia linfática crónica.
Se trata de una de las proteínas clave en la señalización de los receptores Toll-like (TLR) que forman parte del sistema inmunitario innato. Estos receptores reconocen patrones moleculares expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos, y estimulan una variedad de respuestas inflamatorias. La activación patológica de los TLR ocurre en diferentes procesos autoinmunes y inflamatorios y en diversas neoplasias hematológicas que presentan mutaciones en la proteína adaptadora MYD88.
En este estudio se ha analizado el efecto de la activación de los TLR en las células de la LLC y la inhibición farmacológica de IRAK4 con ND2158. Los resultados demuestran que ND2158 tiene un efecto preferencial sobre las células de LLC respeto células sanas con un efecto dosis-dependiente.
Este fármaco provoca una reducción en la señalización mediada por NF-kB y STAT3, una reducción en la secreción de citoquinas, una inhibición de la proliferación y de la migración de las células primarias de LLC, en todos los casos de LLC analizados. El efecto del inhibidor de IRAK4 se ha validado in vivo en un modelo de ratón transgénico, el más aceptado para el estudio de LLC y su microambiente.
De esta forma, los investigadores han observado que ND2158 es capaz de reducir la progresión tumoral y modelar la actividad mieloide y de los linfocitos T. Al mismo tiempo, han comprobado que se producía una reducción y un deterioro funcional de los monocitos, por lo que ND2158 es capaz de reducir el soporte mediado por el microambiente tumoral y podía contribuir a la reducción de la progresión del tumor.
En cambio, hallaron que el tratamiento con ND2158 inhibía la expansión de las células T efectoras (CD8+) y induce un fenotipo de célula agotada, fenómeno no deseado para una buena eficacia del fármaco. Además, para superar el impacto negativo de ND2158 en las células T, los autores propusieron la combinación con inmunoterapia, para mejorar la función de los linfocitos T y preservar así el control tumoral que ejerce el sistema inmunológico.
«Ya que se observa un aumento en la expresión de los receptores de control immune PD1 y TIGIT, el bloqueo de estos receptores con anticuerpos podría ser una estrategia para superar el agotamiento de las células T y mejorar el resultado de la terapia. Con estos resultados, se demuestra la importancia de la señalización de la vía TLR-MYD88 en la LLC y abre la puerta al desarrollo de nuevos inhibidores de IRAK4, como una posible nueva diana terapéutica», han zanjado.
