Investigadores españoles descubren una nueva diana terapéutica para la enfermedad de Huntington

Investigadores de la Universidad de Barcelona han identificado un tipo de ácido ribonucleico (ARN) como potencial diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, un trastorno causado por una mutación en el gen de la huntingtina (HTT) que se inicia en la edad adulta y comporta alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas.

Se trata de los ARN pequeños o ARNp, moléculas que no codifican proteínas pero que tienen funciones importantes en la regulación de la expresión de los genes. Según el nuevo trabajo, los ARNp participarían en el desarrollo de la dolencia, lo que abre la puerta al diseño de nuevos fármacos específicos para bloquear la actividad de estas moléculas intermediarias que ayudan a interpretar la información contenida en los genes.

En el estudio, publicado en la revista Acta Neuropathologica , los expertos han participado dos equipos del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) liderados por las profesoras de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Eulàlia Martí y Esther Pérez-Navarro. Además, han colaborado en el estudio expertos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Centro Médico Universitario de Gotinga (Alemania).

El objetivo de los investigadores ha sido entender el potencial tóxico del conjunto de ARNp que se genera en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Huntington. «Identificar los mecanismos de toxicidad es muy importante para comprender cómo evoluciona la enfermedad y también para diseñar fármacos y estrategias terapéuticas adecuadas», han argumentado los investigadores.

Para responder esa pregunta, han aislado ARNp del cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington y también de personas no afectadas para utilizarlos como referencia comparativa. Después, han inyectado esas moléculas en el cerebro de ratones normales y han analizado si dichos animales desarrollan anomalías similares a las de la enfermedad humana. «Es la primera vez que se utiliza una inyección de ARNp de procedencia humana en el cerebro de ratón y esta estrategia innovadora nos ha permitido entender la importancia de esas moléculas de manera independiente de la proteína», ha comentado Martí.

Los resultados de este experimento muestran que los ARNp de pacientes con la enfermedad de Huntington son suficientes para causar una patología similar en ratones normales que incluye alteraciones motoras, cambios transcripcionales similares a los observados en la enfermedad humana y en modelos de ratón, afectación específica de los tipos neuronales más afectados durante el transcurso de la enfermedad, pérdida neuronal y neuroinflamación.

Estos resultados plantean una nueva visión del papel de los diferentes tipos de ARNp en la progresión de la patología. Hasta ahora se había demostrado que tanto la proteína mHTT como el ARN que la codifica y que contiene repeticiones del codón CAG, contribuyen a la neurotoxicidad.

«No obstante, los efectos tóxicos asociados a ARNp con repeticiones del codón CAG no explican determinadas alteraciones que son importantes en el contexto de la enfermedad; por ejemplo, la afectación neuronal específica o las alteraciones transcripcionales. Estos resultados, ponen de manifiesto que distintas clases de ARNp generadas en el cerebro de los pacientes probablemente participan en la patogénesis», ha enfatizado la investigadora.

En este sentido, el estudio también demuestra que los fragmentos derivados de los ARNp de transferencia (tRF) son el tipo de ARNp más alterado en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Huntington. El trabajo constata que un tRF en particular también produce neurotoxicidad, lo que sugiere que los tRF podrían participar en los efectos perjudiciales asociados al ARNp en los pacientes afectados.

A partir de este trabajo el principal reto será comprender la relevancia funcional de las diversas clases de ARNp, con especial atención a los tRF, que son muy abundantes en los cerebros humanos afectados. «Entender la dinámica de expresión de las clases tóxicas, tanto en las regiones cerebrales como en cuanto a la evolución de la enfermedad, es fundamental para poder tener una visión completa de su implicación en el proceso patológico», ha destacado Martí.

Además, estas moléculas podrían convertirse en potenciales biomarcadores de la enfermedad ya que, según los investigadores, múltiples evidencias indican que los cambios de expresión de los ARNp suceden antes de que los síntomas se manifiesten. «Estos cambios se pueden reflejar periféricamente en biofluidos como el plasma y este hecho puede conferir a estos tipos de ARN un gran valor como biomarcadores», ha añadido la experta.

Por último, los resultados del trabajo podrían tener implicaciones en el tratamiento de otras enfermedades. «Las alteraciones en la expresión de los ARNp se detectan de manera temprana en muchas otras enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, puede abrirse un campo de estudio mucho más amplio para entender qué clases pueden contribuir a aspectos específicos asociados a la neurodegeneración y la neuroinflamación», ha zanjado la investigadora.