El bloqueo de una enzima podría ser clave para prevenir y tratar la COVID-19 grave, según estudio

El bloqueo de una enzima relacionada con la respuesta inmunitaria podría ser una estrategia prometedora para prevenir o tratar los síntomas graves de la COVID-19 al reducir la inflamación, las lesiones tisulares y los coágulos de sangre en los pulmones, según una nueva investigación realizada en ratones publicado por la Universidad Estatal de Ohio (Estados Unidos).

Estos científicos, que han estudiado durante mucho tiempo las funciones de esta molécula en las infecciones bacterianas, han descubierto que el desarrollo de daños pulmonares extensos en ratones infectados se debe a los niveles elevados de la enzima desencadenados por el virus invasor SARS-CoV-2.

Existen versiones de esta enzima que tienen funciones similares tanto en ratones como en humanos: se llaman caspasa 11 y caspasa 4, respectivamente. Tras descubrir que la molécula es una atractiva diana terapéutica, los investigadores están explorando compuestos que puedan bloquear su activación de forma segura y eficaz.

«La idea es que si esta molécula no está ahí, el ratón estará mejor, lo que significa que si se dirige a esta molécula, los humanos deberían estar mejor», explica Amal Amer, uno de los responsables de la investigación, que se ha publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences .

Amer se asoció con Jacob Yount, virólogo de COVID-19 y de la Universidad Estatal de Ohio, para estudiar el papel de la caspasa 11 en la infección por coronavirus. Sus laboratorios llevaron a cabo una serie de experimentos en los que se compararon los resultados de la infección por COVID-19 en ratones normales y en ratones modificados genéticamente para que no produjeran la enzima.

«Desde el primer experimento, vimos que los ratones de la caspasa 11 tenían infecciones menos graves y empezaban a recuperarse al cabo de un par de días», detalla Yount, coautor del estudio.

Investigaciones anteriores han demostrado que la caspasa 11 en ratones tiene muchas de las mismas funciones de respuesta inmunitaria que la caspasa 4 en humanos. En ambas especies, la enzima se produce al inicio de una infección.

Este estudio apoya la idea de que lo observado en los ratones tiene relevancia para los humanos. Los investigadores analizaron los datos de pacientes de COVID-19 y descubrieron que la caspasa 4 se expresaba en gran medida en las personas hospitalizadas en la unidad de cuidados intensivos (UCI), lo que relaciona su presencia con la gravedad de la enfermedad. Las muestras de tejido pulmonar de los pacientes con COVID-19 también mostraban una elevada activación de la molécula.

Los pacientes más enfermos de COVID-19 desarrollan el síndrome de dificultad respiratoria aguda, resultado de la combinación de altos niveles de proteínas proinflamatorias llamadas citoquinas, la acumulación de líquido en los sacos de aire que se filtra en el tejido pulmonar y los coágulos de sangre, o trombosis, causados por el daño a las células que recubren las paredes de los vasos.

En una serie de experimentos, el equipo de investigación descubrió que la inhibición de la caspasa 11 reducía la intensidad de los múltiples efectos. Utilizaron una versión del virus del SARS-CoV-2 que otros científicos han diseñado específicamente para causar la enfermedad en ratones.

Entre los hallazgos más sorprendentes: un menor reclutamiento y cebado inflamatorio de las células de primera respuesta llamadas neutrófilos, glóbulos blancos cuya función es curar heridas y eliminar infecciones; son importantes, pero tienen tendencia a perpetuar la inflamación que daña los tejidos y contribuye a la formación de coágulos sanguíneos.

Una técnica utilizada para obtener imágenes de los capilares más diminutos de los pulmones de los ratones también demostró que, mientras los vasos sanguíneos de los pulmones de los ratones normales infectados por el virus estaban manchados de coágulos, los capilares de los ratones que carecían de caspasa 11 permanecían libres de trombosis.

«Lo que ocurre en el pulmón con la COVID-19 puede ser peor que con otras infecciones. Es sorprendente que la caspasa 11 controle muchos de esos aspectos únicos de la patología de la COVID-19», resalta Yount.

Amer apunta que esta investigación ha abierto nuevas vías de reflexión sobre el posible papel de la enzima en una serie de enfermedades. Su papel en la exacerbación del daño pulmonar en COVID-19 fue un hallazgo inesperado: la activación de la caspasa 11 y la caspasa 4 en las infecciones bacterianas tiene una función protectora, ya que prepara a las células inmunitarias para eliminar los patógenos bacterianos.

Se sabe que la caspasa 11 necesita la ayuda de una proteína específica llamada gasdermina-D para evitar las infecciones bacterianas, pero este trabajo demostró que la enzima intensificó el daño pulmonar en la infección por COVID-19 sin hacer uso de la gasdermina-D.

La relación con la coagulación de la sangre también sugiere que los efectos de la caspasa 11 en presencia de una infección probablemente no se limitan a los pulmones y pueden afectar a enfermedades del corazón, el cerebro y otras partes del cuerpo.

«Descubrimos que la caspasa 11 tiene otras vías, y estamos estudiando la función de la caspasa 11 en todos los tipos de células que causan trombosis», detallan los investigadores.

Mientras tanto, el laboratorio de Amer ya está probando un bloqueador de la caspasa 11 que, en su opinión, tiene potencial para convertirse en un candidato a fármaco humano.

«Se ha descubierto que esta molécula inhibe la trombosis, la inflamación y la secreción de citoquinas, y también inhibe la caspasa 11. Nadie había puesto en común que la inhibición de la caspasa 11 tiene un efecto sobre estos problemas posteriores. Este inhibidor de la caspasa puede salvar el día», remacha el científico.