Diseñan un anticuerpo que bloquea la transmisión del SARS-CoV-2 evitando el contagio el COVID-19

Investigadores de Universidad de California Davis Health han diseñado un nuevo anticuerpo, FuG1 , que puede interferir directamente con la capacidad de transmisión de célula a célula del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.

Según informan, FuG1 se dirige a la enzima furina, que el virus utiliza para su eficiente cadena de infecciones en las células humanas. El enfoque podría agregarse a los cócteles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 existentes para una mayor función contra las variantes emergentes.

Los investigadores, que han publicado el estudio en Microbiology Spectrum , afirman que el anticuerpo diseñado interfiere de manera competitiva con la función furina necesaria para que el virus SARS-CoV-2 se vuelva altamente transmisible.

«Las vacunas COVID-19 son un gran salvavidas en la reducción de hospitalizaciones y enfermedades graves. Sin embargo, ahora estamos aprendiendo que es posible que no sean tan efectivos para controlar la transmisibilidad del virus», explica Jogender Tushir-Singh, autora principal del estudio.

Tushir-Singh es profesor asociado en el Departamento de Microbiología Médica e Inmunología y miembro del programa terapéutico del Centro Integral del Cáncer de UC Davis. Su investigación utiliza la ingeniería racional de proteínas para generar anticuerpos de objetivos múltiples como terapias contra el cáncer. Cuando llegó la pandemia, comenzó a pensar en estrategias similares que podrían funcionar para limitar la propagación del coronavirus.

LA ENZIMA ACTIVA LA PROTEÍNA DEL PICO SARS-COV-2

La furina, que se encuentra en todo el cuerpo humano, participa en varias funciones de las células. Es un tipo de enzima, una proteasa, que puede descomponer las proteínas en componentes más pequeños. Lo hace cortando o escindiendo los enlaces peptídicos polibásicos dentro de las proteínas.

Al romper estos enlaces, la furina a menudo actúa como un interruptor, transformando una proteína inactiva en una activa. Por ejemplo, la furina escinde la hormona proparatiroidea inactiva en hormona paratiroidea, que regula los niveles de calcio en la sangre. También puede dividir y activar virus que ingresan a las células humanas. Los patógenos que utilizan furina en su huésped humano incluyen el VIH, la influenza, el dengue y el SARS-CoV-2.

Cuando el SARS-CoV-2 infecta una célula humana, se encuentra en su estado activo y ya ha «desprendido» su proteína espiga, una proteína clave que se une a los receptores ACE2 para poder entrar. Pero cuando el virus se sintetiza dentro de la célula huésped, cuando se replica, el pico está en un estado inactivo.

El virus necesita usar la furina de la célula huésped para cortar la proteína de pico en dos partes, S1 y S2, lo que hace que el pico esté activo en las partículas virales para una transmisibilidad eficiente al momento de la liberación.

«El virus aprovecha la furina del huésped para transmitirse de una célula a otra ya otra. Este paso de activación adicional es lo que hace que el virus sea altamente transmisible», ha señalado Tanmoy Mondal, el primer autor del estudio e investigador postdoctoral en UC Davis Health.

Pero inhibir la furina para limitar la cadena del ciclo de infección del SARS-CoV-2 no es un mecanismo sencillo. «La furina se encuentra en todo el cuerpo humano y es necesario para el funcionamiento normal de muchos procesos biológicos. Impedir que la furina haga su trabajo provoca una alta toxicidad corporal. Es por eso que los medicamentos inhibidores de furina estándar no son una opción clínicamente factible», ha explicado Tushir-Singh.

En cambio, él y su equipo diseñaron un anticuerpo conjugado dirigido a la proteína espiga del SARS-CoV-2. El diseño es similar a los anticuerpos monoclonales terapéuticos (IgG), pero incluye una característica adicional, el péptido extendido con Fc, que interfiere específicamente con la furina del huésped. Los investigadores llamaron a este enfoque FuG1.

FuG1 permite que las interrupciones de la función furina limiten la activación de picos, lo que limita específicamente la transmisibilidad viral durante su cadena de infección en las células huésped. El pico de orientación de dominio variable de alta afinidad en FuG1 es clave para la especificidad de orientación de furina para evitar la toxicidad potencial.

INTERFIERE CON LA ESCISIÓN Y LA ESTABILIDAD DE LA ESPIGA

El equipo evaluó el disruptor de furina diseñado, FuG1 , en células de tejido pulmonar humano. Las pruebas se realizaron con la variante original del SARS-CoV-2 y los pseudovirus. Encontraron que agregar el péptido disruptor de furina no interfirió con la función del anticuerpo o su capacidad para unirse al pico de SARS-CoV-2; asimismo, FuG1 impactó significativamente en la escisión de la espiga en los sitios de furina.

Además, FuG1 también interfirió con la estabilidad general de la proteína de punta del SARS-CoV-2, que en general es necesaria para infectar las células y la transmisibilidad del virus. Los próximos pasos para el equipo serán una serie de experimentos en ratones, además probarán el anticuerpo diseñado contra variantes actuales como ómicron.

Tushir-Singh es cautelosamente optimista de que variantes como ómicron no producirán muchas diferencias. «El anticuerpo FuG1 es lógico al apuntar al componente biológico recién adquirido de la transmisibilidad del SARS-CoV-2: la escisión del pico de furina. Dado que nuestro enfoque se enfoca en el proceso de ensamblaje viral en sí, en lugar de la neutralización de ACE2, siempre que las nuevas variantes del SARS-CoV-2 no interfieran con la unión del anticuerpo FuG1, es muy probable que este tipo de estrategia interfiera con la transmisibilidad viral», concluye.