Datos preliminares muestran el potencial de un nuevo fármaco contra cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los datos preliminares de un ensayo clínico de fase I de un nuevo fármaco llamado NVL-520 para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y otros tumores sólidos sugieren que puede tener el potencial tanto de detener el crecimiento del tumor al inhibir un cambio en un gen que causa cáncer como de llegar a las células cancerosas en el cerebro, y además con muy pocos efectos secundarios.

Durante la presentación de los datos este viernes en el 34º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre objetivos moleculares y terapéutica del cáncer, que se está celebrando en Barcelona, el responsable del estudio, Alexander Drilon, ha asegurado que si bien el objetivo principal de la parte de la fase I del ensayo fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de NVL-520, también se observaron signos tempranos de actividad y no hubo toxicidades limitantes de la dosis (DLTs, por sus siglas en inglés) o efectos secundarios que condujeran a la reducción de la dosis o a la suspensión de tratamiento

«Estos datos preliminares de la fase I del estudio ARROS-1 son muy alentadores y creo que respaldan una mayor investigación clínica de NVL-520 como el mejor inhibidor potencial de ROS1 de su clase», ha afirmado Drilon, jefe del Servicio de Desarrollo Temprano de Medicamentos en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering de Nueva York (Estados Unidos).

El gen ROS1 que puede unirse (o fusionarse) con parte de otro gen. La fusión activa el gen ROS1 de un modo que provoca el crecimiento descontrolado de células cancerosas. Ese cambio genético se llama «fusión ROS1», y ocurre en el 1 al 3 por ciento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, así como en algunos otros cánceres, como el de páncreas. Los tumores impulsados por la fusión de ROS1 se pueden tratar con terapias dirigidas conocidas como inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de ROS1.

En el ensayo ARROS-1 han participado 21 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuyos datos de respuesta de sus tumores estaban ya disponibles el pasado 13 de septiembre. De estos pacientes, el 48 por ciento (10 de 21) lograron respuestas parciales, en las que el cáncer se redujo en al menos un 30 por ciento en tamaño tras el tratamiento con NVL-520. Se observaron respuestas en todos los niveles de dosis probados.

Además, se observaron respuestas en los pacientes inscritos en el ensayo que habían recibido un tratamiento previo más intensivo. Entre ellos el 53 por ciento (9 de 17) de los pacientes que habían recibido dos o más inhibidores TKI de ROS1 previos y una o más líneas anteriores de quimioterapia, y el 50 por ciento (9/18) de los pacientes tratados previamente con lorlatinib o repotrectinib, que son también inhibidores TKI de ROS1. también en desarrollo.

Además, se observaron respuestas en el 78 por ciento (7/9) de los pacientes cuyos tumores también tenían una mutación de ROS1 llamada G2032R que permite la resistencia a los inhibidores de ROS1 actualmente disponibles.

NVL-520 ahora se ha estudiado en 35 pacientes a cinco niveles de dosis crecientes sin DLT y sin eventos adversos que conduzcan a reducciones de dosis o interrupción del tratamiento. La mayoría de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento fueron leves, siendo el más frecuente la fatiga leve, que ocurrió en el 11 por ciento (4/35) de los pacientes. No se informaron mareos relacionados con el tratamiento, un efecto secundario neurológico común que se ha observado con otros TKI ROS1 en desarrollo.

En muchos pacientes con NSCLC ROS1-positivo, las células cancerosas pueden diseminarse (hacer metástasis) al cerebro desde el sitio del tumor primario. Después del tratamiento con NVL-520, las metástasis cerebrales medibles se redujeron o se volvieron indetectables en tres de cada tres pacientes.

Además de estos pacientes, algunos tenían antecedentes de metástasis cerebrales o tumores en el cerebro que no eran medibles. Para estos pacientes, la tasa de respuesta fue del 73 por ciento (8/11). Ninguno de los 35 pacientes tratados mostró aparición o aumento de metástasis en el cerebro.

«Debido a que se necesitan terapias que ingresan al cerebro para tratar las metástasis cerebrales, existe el desafío adicional de evitar la inhibición de una proteína llamada TRK. Varios TKI de ROS1 inhiben TRK porque ROS1 y TRK tienen una estructura similar. La inhibición de TRK puede causar efectos secundarios neurológicos como mareos, ardor u hormigueo, aumento de peso y dolor cuando se suspende el medicamento de manera temporal o permanente. NVL-520 fue diseñado con el objetivo de entrar bien en el cerebro y evitar la inhibición de TRK. Estas características se observaron en pacientes tratados con ARROS-1 . Las metástasis cerebrales respondieron al tratamiento y hasta ahora no se han observado efectos secundarios neurológicos sustanciales», ha resaltado Drilon.

En la actualidad, solo hay dos TKI aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés): crizotinib y entrectinib.

Sin embargo, en algunos casos, los cánceres eventualmente se vuelven resistentes a estas terapias y comienzan a crecer nuevamente. No hay terapias dirigidas aprobadas disponibles para su uso después de que esto suceda. Se están investigando otros TKI de ROS1, pero están limitados por factores como la resistencia al tratamiento, particularmente cuando surgen nuevas mutaciones de ROS1, como la mutación G2032R, la incapacidad de cruzar la barrera hematoencefálica para atacar las metástasis cerebrales o los efectos secundarios neurológicos adversos.

«Estos datos preliminares muestran que NVL-520 tuvo una actividad alentadora contra las mutaciones de resistencia a ROS1, incluida una mutación de resistencia común, ROS1 G2032R», ha remachado Drilon.