Científicos identifican biomarcadores moleculares en las células que propagan la forma más mortal de cáncer de mama

Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (Estados Unidos) han identificado diferencias moleculares clave entre las células cancerosas que se aferran a un tumor inicial y las que se aventuran a formar tumores distantes en el cáncer de mama triple negativo, el tipo más mortal de este tumor.

La investigación, realizada con modelos de ratón y tejidos humanos, podría allanar el camino para desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a estas variaciones moleculares.

«Llevamos mucho tiempo necesitando nuevas dianas y opciones de tratamiento para los cánceres de mama triplemente negativos. Estos cánceres suelen reaparecer a los tres años del diagnóstico, y los tratamientos utilizados para otros cánceres de mama no suelen funcionar en el triple negativo», ha explicado el doctor Andrew Ewald, uno de los líderes de la investigación, que se ha publicado en la revista científica Science Translational Medicine .

Se calcula que entre el 10 y el 20 por ciento de los cánceres de mama que se diagnostican cada año son triples negativos, y la tasa es mayor entre las mujeres afroamericanas, que tienen el doble de probabilidades de sufrir esta forma de la enfermedad.

La naturaleza letal de este tipo de cáncer está marcada por el hecho de que sus células carecen de banderas moleculares en su superficie que conectan con las hormonas estrógeno y progesterona y con una proteína promotora del crecimiento del cáncer llamada Her2-neu. Muchas de las terapias actuales contra el cáncer de mama se dirigen a esas banderas, por lo que son poco útiles para quienes tienen tumores triples negativos.

Para este estudio, el equipo de investigación analizó las diferencias moleculares entre las zonas iniciales, o primarias, del cáncer de mama triple negativo y las zonas donde se extendía, o zonas metastásicas, entre tres tipos diferentes de células: modelos de ratón, cánceres humanos implantados en ratones y muestras de tejidos primarios y metastásicos tomados de ocho pacientes tratadas en el Hospital Johns Hopkins.

Los investigadores utilizaron una combinación de aprendizaje automático, imágenes celulares y análisis bioquímicos para identificar las diferencias en los patrones de expresión genética de los tumores iniciales y metastásicos.

«La mala noticia de nuestro estudio es que las células de los sitios metastásicos están súper optimizadas para migrar y resistir el tratamiento. La buena noticia es que identificamos varias proteínas llamadas factores de transcripción que estas células requieren para manejar los desafíos de migrar y prosperar en los sitios metastásicos, y es posible que podamos diseñar nuevas terapias que se dirijan a estos factores de transcripción», dice Ewald.

Más concretamente, los investigadores descubrieron varias propiedades únicas en las células de ratones diseñados para tener la versión en ratón de los cánceres de mama triplemente negativos, y en ratones implantados con tumores de personas con cáncer de mama triplemente negativo.

Los científicos descubrieron que cuando las células del cáncer de mama triple negativo invaden otros tejidos en su camino hacia otra parte del cuerpo, adquieren dos propiedades celulares: mejor movimiento y supervivencia.

Para ello, las células del cáncer de mama adquieren una proteína del esqueleto celular denominada vimentina, que mejora la capacidad migratoria de las llamadas células mesenquimales, un tipo de célula que suele encontrarse en los huesos y la médula ósea y que se desplaza y fabrica nuevas células.

Las células del cáncer de mama triple negativo también obtienen ventajas de supervivencia al producir una proteína denominada cadherina E, que suele encontrarse en las células epiteliales que recubren los conductos y las cubiertas de los órganos y que se renuevan con frecuencia.

Cuando las células del cáncer de mama triple negativo adquieren estas cualidades de supervivencia y migración, los científicos clasifican su estado celular como las llamadas células epiteliales mesenquimales híbridas (EMT).

Para examinar más de cerca las moléculas implicadas en los estados híbridos de EMT, los científicos rastrearon los patrones moleculares de las células individuales en ensayos celulares que modelan la invasión fuera del tumor primario y la formación de una colonia en un sitio metastásico.

Utilizaron técnicas de aprendizaje automático para encontrar patrones entre la expresión de ARN de cada célula, un primo del ADN que participa en la producción de proteínas. Los científicos descubrieron que la mayoría de las células metastásicas se transforman en el estado híbrido EMT, más móvil y con mayor capacidad de supervivencia.

A continuación, validaron estos estados en muestras de ocho pacientes con tumores triples negativos, examinando tanto los tumores primarios como los tejidos de las zonas metastásicas de los mismos pacientes.

A nivel molecular, las células más metastásicas producían cinco proteínas denominadas factores de transcripción (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 y Ovol1) que fomentan la fabricación de proteínas implicadas en la invasión de las células cancerosas o en la formación de colonias.

«Las diferencias moleculares entre los tumores metastásicos y los primarios son probablemente la razón por la que las células tumorales metastásicas son tan resistentes a los tratamientos actuales», señala Ewald.

Su equipo está estudiando formas de bloquear los genes de los factores de transcripción o sus proteínas resultantes para detener el crecimiento del cáncer metastásico, así como si los mismos cambios moleculares y celulares se producen en otros cánceres, como los de colon, glándulas suprarrenales, estómago e intestino delgado.