Investigadores encuentran posibles nuevos objetivos contra la proteína clave del coronavirus
Un equipo de científicos de la Universidad Estatal de Pensilvania (Estados Unidos) ha descubierto otras localizaciones en la proteína pico del coronavirus, la clave de la entrada a las células, que no solo pueden ayudar a explicar cómo ciertas mutaciones hacen que las variantes emergentes sean más infecciosas, sino que también podrían utilizarse como objetivos adicionales para la intervención terapéutica.
«Se están realizando importantes investigaciones para examinar cómo el dominio de unión al receptor (RBD) en la punta de la proteína de pico del SARS-CoV-2 se une a un receptor ACE2 en una célula humana, pero se sabe poco sobre los otros cambios que se producen en la proteína como resultado de esta unión. Hemos descubierto puntos calientes más abajo en la proteína de pico que son críticos para la infección del SARS-CoV-2 y pueden ser nuevos objetivos más allá del RBD para la intervención terapéutica», explica uno de los líderes de la investigación, Ganesh Anand, cuyo trabajo se ha publicado en la revista científica eLife .
Estos científicos utilizaron un proceso, llamado espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio, para visualizar lo que ocurre cuando la proteína de pico del SARS-CoV-2 se une a un receptor ACE2. Esta técnica utiliza agua pesada u óxido de deuterio (D2O), un isótopo natural y no radiactivo del agua formado a partir de hidrógeno pesado o deuterio, como sonda para mapear las proteínas. En este caso, el equipo colocó la proteína de pico del SARS-CoV-2 y los receptores ACE2 en agua pesada y obtuvo huellas de ACE2 en la proteína de pico.
«Si se pone la proteína de pico y el receptor ACE2 en una solución hecha con D2O, las superficies y regiones más flojas de ambas proteínas intercambiarán más fácilmente hidrógenos por deuterio, en comparación con sus interiores. Y las huellas de cada proteína en la pareja de unión pueden identificarse fácilmente a partir de las zonas en las que se ve poco deuterio y solo se detecta hidrógeno normal», detalla Anand.
Mediante esta técnica, el equipo determinó que la unión de la proteína de pico y el receptor ACE2 es necesaria para que las proteasas similares a la furina (una familia de enzimas humanas) actúen para cortar la punta, llamada subunidad S1, de la proteína de pico, que es el siguiente paso en la infección del virus en la célula.
«Las proteínas de pico de la superficie del virus giran para buscar y engancharse al receptor ACE2. La ACE2 puede compararse con una mano que sujeta mechones de pelo: los grupos de proteínas de pico. La unión a de pico la estabiliza para que pueda ser cortada por las tijeras de la furina proteasa. Después de que las furinas proteasas corten la proteína, la parte que queda -la subunidad S2- es la que se fusiona con las membranas de la célula, permitiendo su entrada en ella», señala Anand.
Los investigadores ya han aprendido mucho sobre cómo se unen la proteína de pico y el receptor ACE2, pero hasta ahora nadie sabía cómo esta unión transmitía el mensaje a las furinas para que cortaran la proteína. Anand detalla que el fenómeno se llama alosteria, que significa «acción a distancia».
«Nuestros hallazgos demuestran que la unión del receptor ACE2 a la proteína de pico del SARS-CoV-2 provoca cambios de largo alcance y potencia alostéricamente el corte de la proteasa en el sitio de corte distal S1/S2», argumenta.
Anand sostiene que actualmente los investigadores se centran solo en las terapias que bloquean la unión de la proteína de pico al receptor ACE2. «En este artículo, sugerimos que no es la única vulnerabilidad que se puede atacar. Tal vez la escisión S1/S2 que es necesaria para la escisión de la furina pueda servir como un nuevo objetivo para las terapias inhibidoras contra el virus». Este estudio también puede ayudar a explicar cómo las mutaciones en las variantes emergentes podrían alterar la dinámica y el alosterio de la unión de ACE2, aumentando potencialmente la infectividad del virus SARS-CoV-2″, concluye.
