Investigadores identifican nanopartículas que podrían tratar enfermedades genéticas antes de nacer
Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia y de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) han identificado nanopartículas lipídicas ionizables que podrían utilizarse para suministrar ARNm como parte de la terapia fetal. El estudio de prueba de concepto, publicado en la revista Science Advances , diseñó y analizó varias formulaciones de nanopartículas lipídicas para dirigirse a los órganos fetales de ratones y ha sentado las bases para probar posibles terapias para tratar enfermedades genéticas antes del nacimiento.
«Este es un primer paso importante en la identificación de enfoques no virales para la aplicación de terapias de vanguardia antes del nacimiento. Estas nanopartículas lipídicas pueden proporcionar una plataforma para la entrega de ARNm en el útero, que se utilizaría en terapias como el reemplazo de proteínas fetales y la edición de genes», explica el coautor principal, William H. Peranteau.
Los recientes avances en la tecnología de secuenciación del ADN y el diagnóstico prenatal han permitido diagnosticar muchas enfermedades genéticas antes del nacimiento. Algunas de estas enfermedades se tratan con terapias de sustitución de proteínas o enzimas después del nacimiento, pero para entonces, algunos de los efectos perjudiciales de la enfermedad se han afianzado. Por lo tanto, la aplicación de terapias mientras el paciente está todavía en el útero tiene el potencial de ser más eficaz para algunas condiciones. El pequeño tamaño del feto permite una dosis terapéutica máxima, y el sistema inmunológico fetal inmaduro puede ser más tolerante a la terapia de reemplazo.
De los posibles vehículos para introducir el reemplazo terapéutico de proteínas, el ARNm se distingue de otros ácidos nucleicos, como el ADN, porque no necesita entrar en el núcleo y puede utilizar la propia maquinaria del cuerpo para producir las proteínas deseadas. En la actualidad, los métodos comunes de suministro de ácido nucleico incluyen vectores virales y enfoques no virales.
Aunque los vectores virales pueden ser muy adecuados para la terapia génica, entrañan el riesgo potencial de una integración no deseada del transgén o de partes del vector viral en el genoma receptor. Por lo tanto, existe una importante necesidad de desarrollar tecnologías de suministro de ácido nucleico no virales seguras y eficaces para tratar las enfermedades prenatales.
A fin de identificar posibles sistemas de entrega no virales para el ARNm terapéutico, los investigadores crearon una biblioteca de nanopartículas lipídicas, pequeñas partículas de menos de 100 nanómetros de tamaño que entran efectivamente en las células de los receptores fetales de ratones. Cada formulación de nanopartículas lipídicas se utilizó para encapsular el ARNm, que se administró a fetos de ratones.
Los investigadores descubrieron que varias de las nanopartículas lipídicas permitían la entrega de ARNm funcional a los hígados fetales y que algunas de esas nanopartículas lipídicas también entregaban ARNm a los pulmones e intestinos fetales. También evaluaron la toxicidad de las nanopartículas lipídicas y descubrieron que eran tan seguras o más seguras que las formulaciones existentes.
Habiendo identificado las nanopartículas lipídicas que podían acumularse en el hígado, los pulmones y los intestinos del feto con la mayor eficiencia y seguridad, los investigadores también probaron el potencial terapéutico de esos diseños utilizándolos para suministrar ARNm de eritropoyetina (EPO), ya que la proteína EPO es fácilmente rastreable.
Descubrieron que la entrega de ARNm de EPO a las células hepáticas en los fetos de ratones daba como resultado niveles elevados de proteína EPO en la circulación fetal, proporcionando un modelo para la terapia de reemplazo de proteínas a través del hígado utilizando estas nanopartículas lipídicas.
«Un desafío central en el campo de la terapia génica es la entrega de ácidos nucleicos a las células y tejidos objetivo, sin causar efectos secundarios en el tejido sano. Esto es difícil de lograr en los animales adultos y en los humanos, que han sido estudiados extensamente. Se sabe mucho menos en términos de lo que se requiere para lograr el suministro de ácido nucleico en el útero. Estamos muy entusiasmados con los resultados iniciales de nuestra tecnología de nanopartículas lipídicas para la entrega de ARNm en el útero de manera segura y eficaz, que podría abrir nuevas vías para las nanopartículas lipídicas y la terapéutica de ARNm para tratar enfermedades antes del nacimiento», concluye Mitchell.
