El sexo biológico tiene una pequeña, «pero extendida», influencia en la expresión génica de tejidos humanos

El sexo biológico tiene una pequeña, «pero extendida», influencia en la expresión génica de casi cada tipo de tejido humano, según ha puesto de manifiesto un estudio publicado recientemente en la revista científica Science .

El estudio es parte de un conjunto de artículos publicados por el Consorcio Genotype-Tissue Expression (GTEx), y que suponen la culminación de un esfuerzo de 10 años financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos.

En concreto, el equipo investigador ha descubierto conexiones que no se habían reportado con anterioridad entre genes y atributos complejos, incluidos el peso al nacer y el porcentaje de grasa corporal. Por ello, estos descubrimientos ponen de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la genética humana y los estudios genéticos.

Si hay genes específicos o variantes genéticas que contribuyen diferencialmente a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias o dosis farmacológicas, específicos para cada sexo (o diferenciados). Además, a juicio de los expertos, en el futuro, este conocimiento puede convertirse en un componente crítico de la medicina personalizada o puede desvelar la biología de la enfermedad que subyace oculta cuando se considera a hombres y mujeres como un solo grupo.

Las diferencias sexuales han sido previamente atribuidas a hormonas, cromosomas sexuales, diferencias en el comportamiento y factores medioambientales, si bien hasta ahora los mecanismos moleculares subyacentes de la biología son en gran parte desconocidos.

En este estudio, los expertos investigaron las diferencias sexuales en el transcriptoma, que es la suma de todas las transcripciones de ARN de una célula, en 44 tipos de tejidos humanos sanos pertenecientes a 838 personas.

«Nuestro trabajo es un catálogo de efectos diferenciados por sexo en el transcriptoma humano que puede servir como referencia al realizar análisis más extensos para explorar el papel del sexo en la biología. Creemos que este trabajo puede ser útil a otros equipos científicos que deseen evaluar sesgos de sexo en enfermedades, lo que finalmente podría trasladarse a la práctica clínica», ha comentado el co-primer autor e investigador en el Centro de Regulación Genómica, Manuel Muñoz-Aguirre.

Asimismo, otro de los autores locales de este estudio y jefe de la Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas en el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau-IIB Sant Pau, José Manuel Soria, ha asegurado que las implicaciones del estudio en biomedicina son enormes.

«Debemos tener en cuenta que el riesgo de sufrir enfermedades complejas (como osteoporosis, trastornos endocrinos o apoplejía, entre otros) con una importante base genética, es diferente entre hombres y mujeres. También respondemos de forma diferente a los fármacos. Gracias al estudio disponemos de un mapa de expresión génica que nos permitirá conocer qué factores genéticos son responsables para estos rasgos diferenciales entre sexos. Esta información será esencial para establecer modelos de predicción de enfermedades o la respuesta a fármacos que afectan a hombres y mujeres de forma diferente, lo que mejorará su prevención, diagnóstico y tratamiento de una manera personalizada (medicina personalizada)», ha argumentado.

Las diferencias de sexo en la expresión génica se reportan en al menos un tipo de tejido en alrededor de un tercio de todos los genes humanos (37%). A pesar de ser abundantes, los efectos sexuales en la expresión génica son mayoritariamente pequeños. El número de genes con sesgo sexual y sus efectos en el tamaño no están dominados por ningún sexo.

DIVERSIDAD MOLECULAR Y DE FUNCIONES BIOLÓGICAS

Los genes con sesgo sexual representan diversidad molecular y de funciones biológicas, incluidos genes relevantes para algunas enfermedades y fenotipos clínicos, muchos de los cuales no habían sido asociados previamente con diferencias sexuales a nivel molecular.

Por ejemplo, se descubrió que el gen CYP450, asociado al metabolismo de los fármacos en humanos en el hígado, se expresaba de manera diferencial por sexo a lo largo de múltiples tejidos. Los genes diana del marcador epigenético H3K27me3, asociados a la secreción diferenciada por sexo de la hormona pituitaria de crecimiento y desarrollo placentario, también estaban expresados de manera diferencial por sexo en múltiples tejidos.

El equipo científico también estudió la regulación genética de la expresión génica. Aquí el sexo tenía mucho menos impacto, con la mayoría de efectos descubiertos observados en el tejido mamario, seguido del músculo, la piel y el tejido adiposo.

De hecho, cuando realizaron referencias cruzadas de estos datos con resultados de 87 estudios de asociación del genoma (GWAS, en sus siglas en inglés) que representaban 74 atributos complejos diferentes, el equipo descubrió 58 asociaciones entre genes y atributos que se habrían perdido a través de análisis que no hubieran tenido en cuenta el sexo, lo que subraya la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en análisis genómicos.

«Estos resultados sugieren que las diferencias de sexo en atributos humanos complejos podrían derivar, en parte, de las diferencias sexuales en la regulación génica. En el futuro, este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la cual consideramos el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona», ha explicado la autora principal del estudio en la Northwestern University de Chicago (Estados Unidos), Barbara E. Stranger.

En las mujeres, la regulación genética de CCDC88 está fuertemente ligada con la progresión del cáncer de mama, y HKDC1 con el peso al nacer, posiblemente a través de la alteración del metabolismo de la glucosa en el hígado de una mujer embarazada. En los hombres, la regulación genética de DPYSL4 se asoció con el porcentaje de grasa corporal y CLDN7 con el peso al nacer. El equipo científico también identificó vínculos entre un gen sin caracterizar, C9orf66, y el patrón de pérdida de cabello en hombres.

«Nuestro estudio revela vínculos entre genes y atributos que se habrían perdido a través de otros análisis que no hubieran tenido en cuenta el factor sexual, lo que subraya la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los análisis genómicos. En un futuro venidero, creemos que los métodos basados en el transcriptoma de células únicas, innovadores y que tengan en cuenta el sexo, pueden tener un papel importante para desenmarañar los efectos del sexo en el transcriptoma de forma más extensa», ha añadido la co-primera autora del estudio en la Universidad de Chicago, Meritxell Oliva.