Investigadores españoles identifican nuevas variantes genéticas asociadas al cáncer colorrectal hereditario

Investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) en el Hospital Clínic de Barcelona e IDIBAPS han identificado dos nuevas variantes genéticas implicadas en el cáncer colorrectal hereditario. El estudio, publicado en la revista Gastroenterology , ha demostrado la capacidad tumorigénica de dos mutaciones diferentes del gen FAF1, que juega un importante papel en la regulación del equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular (apoptosis).

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más frecuentes en todo el mundo, siendo responsable de un 8 por ciento de las muertes relacionadas con cáncer. Una alta proporción de los casos en este tipo tumores (12-35%) tienen agregación familiar. Sin embargo, en solo un 5 por ciento de estos pacientes el origen de la enfermedad se ha asociado a genes que ya se sabe que juegan un papel ligado al proceso neoplásico. Por tanto, gran parte de estas formas hereditarias podrían deberse a mutaciones genéticas poco comunes aún por descubrir.

Para el avance del conocimiento en este campo, en los últimos años se están empleando técnicas de secuenciación del genoma de nueva generación (NGS) para detectar variantes desconocidas asociadas a este tipo de cáncer. Su identificación es clave para ayudar a controlar los cambios genómicos que desencadenan el desarrollo del cáncer colorrectal, así como para el diseño de terapias personalizadas.

En este nuevo estudio, los investigadores se centraron en la identificación de nuevos genes causales para la predisposición familiar al CCR, mediante la secuenciación del exoma (fracción de ADN del genoma que codifica la producción de proteínas) de familias con casos acumulados de este tipo de cáncer sin un factor genético asociado conocido. Para este trabajo se seleccionaron 75 pacientes de 40 familias con una fuerte agregación de casos de CCR. Para confirmar los hallazgos, también se secuenciaron genes específicos en una segunda cohorte de pacientes de 473 familias con este tipo de tumores.

PAPEL DE FAF1 EN LA APOPTOSIS Y DESREGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Los datos de secuenciación del exoma completo de la primera cohorte permitieron seleccionar una variante patógena en el gen FAF1, un gen relacionado con la regulación de la apoptosis (muerte celular). Posteriormente, la secuenciación dirigida de FAF1 en la segunda cohorte, permitió identificar otra mutación en este gen.

«FAF1 ha sido contemplado como un gen supresor de tumores, cuya regulación negativa puede contribuir a la tumorigénesis. Nuestra caracterización confirmó la participación de esta proteína en la resistencia a la apoptosis y la desregulación del ciclo celular», explica Sergi Castellví, investigador del CIBEREHD y coordinador de este trabajo.

En concreto, los investigadores hallaron que las células que expresaban estas dos mutaciones eran más resistentes a la muerte celular, al tiempo que se observó una mayor actividad de NF-kB (complejo proteico que controla la transcripción del ADN) y una acumulación citoplasmática de B-catenina (implicada en la regulación transcripcional). Además, estas células mostraron una tasa de proliferación más alta y capacidad de formación de colonias. «Todos estos resultados apoyan las consecuencias protumorigénicas del mal funcionamiento de FAF1», señala Castellví.

«El equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular programada es un proceso homeostático importante que, cuando se interrumpe, puede facilitar el desarrollo de cáncer», apunta el investigador. «Nuestros resultados respaldan la función supresora de tumores de FAF1, en línea con la hipótesis de que las mutaciones que afectan a su correcto funcionamiento podrían conducir al desarrollo de tumores», concluye.