Un descubrimiento sobre canibalismo celular abre la puerta a mejorar los tratamientos contra el cáncer

Investigadores de la Universidad de Santa Bárbara (Estados Unidos) han descubierto que las células caníbales son probablemente la causa de una rara inmunodeficiencia humana, y el descubrimiento promete mejorar los tratamientos contra el cáncer.

Los científicos han resuelto el misterio de un asesinato celular casi 25 años después de que el caso se enfriara, y lo han hecho siguiendo un rastro de pruebas desde la mosca de la fruta hasta el ratón y el ser humano.

«Este trabajo nos lleva desde la biología celular fundamental de la mosca hasta la explicación de una enfermedad humana y el aprovechamiento de ese conocimiento para una terapia contra el cáncer», afirma Denise Montell, de la Universidad de Santa Bárbara. «Cada uno de esos pasos parece un descubrimiento importante, pero aquí están, todos en un solo artículo», ha añadido.

Los investigadores del laboratorio de Montell publicaron sus hallazgos en Proceedings of the National Academy of Sciences y ahora están investigando los mecanismos y las implicaciones.

UN GEN ANTIGUO

El personaje principal de esta historia es un gen, Rac2, y la proteína que codifica. Rac2 es uno de los tres genes Rac en humanos. «Rac es muy antiguo en la evolución, por lo que debe cumplir una función fundamental», afirma Montell.

Las proteínas Rac ayudan a construir el citoesqueleto, formado por filamentos dinámicos que permiten a las células mantener su forma o deformarse, según sea necesario. En 1996, mientras estudiaba un pequeño grupo de células del ovario de la mosca de la fruta, Montell determinó que las proteínas Rac son fundamentales para el movimiento celular. Desde entonces, ha quedado claro que Rac es un regulador casi universal de la motilidad celular en las células animales.

Ya en los años 90, observó que una forma hiperactiva de la proteína Rac1 destruía todo el tejido. «Solo con expresar esta Rac activa en seis u ocho células se destruye todo el tejido, que está compuesto por unas 900 células», explica el autor principal Abhinava Mishra, científico del proyecto en el laboratorio de Montell.

Explicar cómo funciona esto era «el caso pendiente» de estos investigadores desde hacía 25 años», explica Montell. Hace unos años, empezaron a acumularse pruebas que implicaban el consumo de células, también conocido como canibalismo, en la destrucción de tejidos.

Hay un paso en el desarrollo normal de los huevos de mosca en el que ciertas células similares a las del borde consumen a sus vecinas porque ya no son necesarias. De hecho, el canibalismo celular no es tan raro como cabría esperar: cada segundo se eliminan del cuerpo humano millones de glóbulos rojos viejos.

Rac2 es uno de los componentes del complejo proceso de alimentación. Rac ayuda a la célula devoradora a envolver a su objetivo. El equipo tenía curiosidad por saber si una forma hiperactiva de la proteína provocaba que las células limítrofes consumieran prematuramente a sus vecinas.

Para que esto ocurra, las células limítrofes tienen que reconocer sus objetivos, lo que requiere un receptor particular. Cuando Mishra bloqueó este receptor, las células fronterizas que expresaban Rac activada no consumieron a sus vecinas, y la cámara del óvulo permaneció viva y sana.

«Se resolvió nuestro caso pendiente de hace 25 años, y eso fue muy satisfactorio para nosotros», ha exclamado Montell. «Pero se trata de un área bastante especializada del desarrollo de los huevos de Drosophila», ha añadido. Sin embargo, las implicaciones no tardarían en crecer.

UNA MISTERIOSA AFECCIÓN INMUNITARIA

En la misma época en que su laboratorio realizó el descubrimiento, se descubrió que tres personas no emparentadas que sufrían infecciones recurrentes tenían exactamente la misma mutación que hiperactiva Rac2, una proteína Rac producida en las células sanguíneas. Sospechaba que la reciente revelación de su laboratorio en moscas de la fruta podría arrojar luz sobre este enigma.

Los análisis de sangre revelaron que estos pacientes casi no tenían células T, un tipo especializado de glóbulos blancos cruciales para el sistema inmunitario. El equipo de los Institutos Nacionales de la Salud insertó la mutación Rac2 en ratones y descubrió la misma misteriosa pérdida de células T. También descubrieron que las células T con Rac hiperactivo se desarrollaban con normalidad en la médula ósea de los animales y migraban al timo, donde seguían madurando sin incidentes. Pero luego parecían desaparecer.

Por tanto, se preguntaron cuál era la causa de la desaparición de las células T. Los autores de aquel estudio habían observado que muchos de los neutrófilos de los pacientes –otro tipo de glóbulo blanco– estaban agrandados. Parecían estar consumiendo bastante material, un comportamiento inusual en una persona por lo demás sana.

Montell se preguntó si las células T de los pacientes estaban desapareciendo porque sus células inmunitarias innatas, como los neutrófilos con Rac2 activo, se las estaban comiendo, del mismo modo que las células del borde de la mosca de la fruta con Rac activo se comían la cámara del huevo.

Su equipo se centró en los macrófagos -la contraparte más voraz de los neutrófilos- para investigar. Mishra cultivó macrófagos humanos con y sin Rac2 hiperactiva junto con células T. Observó que los macrófagos con Rac hiperactiva consumían más células, lo que confirmaba la hipótesis del grupo a partir de su trabajo con moscas de la fruta.

Para comprobar si esto podría causar la inmunodeficiencia observada, se tomaron muestras de médula ósea de ratones con la misma mutación Rac2 hiperactiva encontrada en los pacientes. A continuación, transformó las células madre de la médula ósea en macrófagos y realizó un experimento similar al de Mishra, pero esta vez mezclando macrófagos y células T con y sin la mutación Rac2.

Descubrió que los macrófagos con Rac2 activo consumían muchas más células T que sus homólogos normales. Sin embargo, las células T con Rac2 activo también eran más vulnerables al consumo de cualquier tipo de macrófago. Así pues, la explicación más probable de la falta de células T en los pacientes era una combinación de un mayor consumo por parte de los macrófagos y una mayor vulnerabilidad de las propias células T. Un misterio médico humano resuelto a partir de observaciones fundamentales en moscas de la fruta.

Actualmente existe un tratamiento contra el cáncer denominado CAR-T, que utiliza el receptor CAR y las propias células T del paciente para atacar y destruir los cánceres. Es muy eficaz contra algunos tipos de cáncer, pero hay muchos que no responden.

CAR-M, un primo más reciente de CAR-T, ha entrado recientemente en ensayos clínicos en humanos y hasta ahora parece seguro. Montell y su grupo están interesados en aprovechar los macrófagos CAR potenciados por Rac para aumentar la eficacia de los tratamientos CAR-M. Han solicitado una patente provisional para esta técnica, a la que denominan RaceCAR-M, e invitan a empresas biotecnológicas a colaborar en el desarrollo del método.

Este nuevo trabajo multifacético plantea cuestiones tanto de ciencia básica como prácticas, que el laboratorio ha empezado a abordar. Están investigando si la técnica, tan eficaz en el laboratorio, funcionará también en células inmunitarias humanas recién recogidas y en modelos animales de cáncer, en ratones y peces cebra. El equipo también está estudiando cómo Rac2 hace que todo esto ocurra a nivel molecular, en el interior de las células.

Más adelante, Montell quiere saber a cuántos tipos de cáncer podría dirigirse con éxito el tratamiento RaceCAR-M. En comparación, el CAR-T ha sido eficaz contra cánceres como la leucemia y el linfoma, pero no contra tumores sólidos.