Descubren una nueva vía para regenerar y reparar la mielina a través de la proteína Damm2
Un estudio del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan del Texas Children s Hospital (Estados Unidos), publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias , ha descubierto un nuevo mecanismo biológico para regenerar y reparar la mielina a través la proteína activadora de la morfogénesis 2 (Daam2) asociada a Disheveled y la quinasa CK2a en la regulación de la reparación y regeneración de la mielina.
La mielina, una vaina protectora que aísla fibras neuronales y desempeña un papel vital para garantizar una neurotransmisión rápida y precisa, es producida por un tipo de células precursoras gliales llamadas oligodendrocitos (OL), que se encuentran entre las células más numerosas del sistema nervioso.
El daño o la pérdida de la vaina de mielina es el sello distintivo de diversas enfermedades neurológicas en adultos (por ejemplo, esclerosis múltiple) y bebés (por ejemplo, parálisis cerebral) y es común después de lesiones cerebrales.
La vía de señalización Wingless (Wnt) es uno de los reguladores clave del desarrollo de OL y la regeneración de mielina. En ciertas enfermedades y lesiones cerebrales, sus niveles están elevados en la sustancia blanca, lo que perjudica la producción de mielina al obligar a los oligodendrocitos a permanecer en un «estado estancado/quiescente».
Hace unos años, descubrieron que una proteína glial, Daam2, inhibe la diferenciación de los oligodendrocitos durante el desarrollo, así como la regeneración y reparación de la mielina. Sin embargo, hasta ahora los mecanismos precisos que subyacen a este proceso siguen siendo un misterio.
Para comprender cómo Daam2 inhibe la mielinización, el equipo liderado por el doctor Hyun Kyoung Lee, primero tuvo que determinar la regulación del propio Daam2. Utilizando enfoques bioquímicos, encontraron que dos residuos de aminoácidos (Ser704 y Thr705) de la proteína Daam2 sufren fosforilación, un mecanismo regulador postraduccional común que activa o desactiva la actividad de las proteínas.
Para explorar si la fosforilación de Daam2 afectaba la progresión del linaje OL, analizaron genes expresados diferencialmente (DEG) en animales de tipo salvaje y mutantes cuyo Daam2 está constitutivamente fosforilado. Los DEG regulados negativamente en los OL mutantes se enriquecieron en genes implicados en el metabolismo de lípidos/colesterol, mientras que los DEG regulados positivamente en los OL mutantes estuvieron implicados en múltiples procesos de señalización, incluida la vía vía de señalización Wingless (Wnt).
Dado que Daam2 es un modulador positivo conocido de la señalización Wnt canónica, examinaron si estos DEG se debían a perturbaciones en la señalización Wnt. Llevaron a cabo un análisis exhaustivo específico de la etapa de desarrollo que reveló cambios dinámicos en la maquinaria y la función de la señalización de Wnt/-catenina en las etapas tempranas versus tardías del desarrollo de OL, y establecieron que esta vía de señalización se ve afectada por la fosforilación de Daam2.
«Curiosamente, descubrimos que la fosforilación de Daam2 afecta de manera diferencial las distintas etapas del desarrollo de oligodendrocitos: en las primeras etapas, acelera la conversión de OL precursoras en células gliales, pero en etapas posteriores, ralentiza su maduración y su capacidad para producir mielina», explica el doctor Lee.
Para identificar las quinasas responsables de la fosforilación de Daam2, realizaron un análisis de motivos que encontró CK2, una quinasa Ser/Thr de señalización Wnt/-catenina que también era una de las candidatas en su análisis bioquímico y genético. Además, confirmaron que su subunidad catalítica, CK2a, interactuaba con Daam2 en OL cultivadas en laboratorio y también la fosforilaban.
Además, tanto Daam2 como CK2a se regulaban secuencialmente de manera concomitante con la progresión del linaje OL. Utilizando OL cultivadas in vitro y modelos de ratón vivos, encontraron evidencia convincente que sugiere que CK2a promueve la diferenciación de OL mediante la fosforilación de Daam2.
Estudios adicionales que utilizaron un modelo animal de lesión hipóxica neonatal revelaron un papel beneficioso para la fosforilación de Daam2 mediada por CK2a. Descubrieron que desempeña un papel protector en la recuperación del desarrollo y del comportamiento después de la hipoxia neonatal, una forma de lesión cerebral que se observa en la parálisis cerebral y otras afecciones, y además, facilita la remielinización después de una lesión de la sustancia blanca en animales adultos.
En conjunto, estos hallazgos han identificado un nuevo nodo regulador en la vía de Wingless (Wnt) que regula el desarrollo de oligodendrocitos en etapas específicas y ofrece información sobre un nuevo mecanismo biológico para regenerar la mielina.
«Este estudio abre interesantes vías terapéuticas que podríamos desarrollar en el futuro para reparar y restaurar la mielina, que tiene el potencial de aliviar y tratar varios problemas neurológicos que actualmente no son tratables», asegura el doctor Lee.
