Descubren por qué algunos fármacos angiogénicos para el cáncer y la enfermedad cardiaca causan patología vascular
Una investigación del equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha descubierto que el efecto molecular y celular de algunos medicamentos utilizados para modular la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), en enfermedades cardiovasculares o en cáncer, no es la causa de la toxicidad y fisiopatología vascular que causan en algunos pacientes.
Los resultados, que se han publicado en Nature Cardiovascular Research , no solo aumentan significativamente la comprensión de la biología de los vasos sanguíneos, sino que «ayudarán a la hora de seleccionar la forma más efectiva y segura de modular la angiogénesis en tejidos isquémicos o en el cáncer», según el director de la investigación, Rui Benedito.
El sistema vascular proporciona oxígeno y nutrientes a todos los tejidos y órganos del cuerpo. Sin embargo, no son meros conductos pasivos de flujo sanguíneo, sino que contribuyen a la fisiología y la homeostasis de todos los tejidos y órganos a lo largo de la vida.
La mayor parte de los vasos sanguíneos están inactivos, pero expresan muchos genes para mantenerse en este estado, incluido genes de la vía genética mediada por los ligandos Delta y los receptores Notch.
En los últimos años se han desarrollado diferentes compuestos farmacológicos cuyo objetivo es bloquear o inducir la angiogénesis en enfermedades cardiovasculares o en cáncer.
Un grupo de estos compuestos usados en clínica son los que inhiben a diferentes componentes de la vía de señalización de Delta-Notch, una vía muy importante para la angiogénesis, pero también para mantener los vasos sanguíneos en un estado inactivo.
Se ha demostrado que estos compuestos, al intervenir en el crecimiento de los vasos sanguíneos, bloquean de manera eficiente el crecimiento de un tumor. Además, se ha comprobado que son capaces de inducir la angiogénesis en tejidos isquémicos y, con ello, mejorar la regeneración y función del tejido.
Sin embargo, dichos compuestos farmacológicos también causan toxicidad vascular en otros órganos sin enfermedades previas, como el hígado o el corazón, razón por la que ha disminuido el interés clínico hacia ellos.
Hasta ahora, se pensaba que esta toxicidad era debida a la activación de la expresión de genes que promueven la angiogénesis y que llevan a la aparición de neoplasmas o tumores en los vasos sanguíneos.
«El estudio muestra por primera vez que la expresión de genes implicados en la angiogénesis y los neoplasmas detectados no es lo que causa los problemas vasculares y patologías que pueden surgir tras el tratamiento», asegura Benedito.
Gracias al uso de modelos genéticos de ratones avanzados, microscopía confocal de alta resolución, así como técnicas de secuenciación de una única célula, y proteómica, el grupo ha descubierto que la toxicidad vascular relacionada con estos compuestos farmacológicos se debe a un cambio en la arquitectura vascular, que impide el correcto flujo sanguíneo.
Los investigadores han demostrado que estos cambios de la arquitectura vascular se producen aunque se bloquee la activación celular y la expresión de genes relacionados con la angiogénesis.
«Por lo tanto, aunque los neoplasmas y la expresión de genes relacionados con la angiogénesis están asociados al cambio en la arquitectura vascular, no son la causa de ese cambio», ha explicado Benedito.
La investigadora Macarena Fernández Chacón, primera autora del estudio, señala que, después de analizar distintos genes y compuestos farmacológicos dirigidos contra los vasos sanguíneos, han encontrado nuevas formas de controlar la angiogénesis patológica sin afectar de manera significativa en la arquitectura vascular de otros órganos y, por ello, «sin producir toxicidad».
