Investigadores españoles identifican una posible terapia contra el cáncer de colon metastásico

Una terapia experimental es prometedora como tratamiento de un tipo de cáncer colorrectal metastásico en modelos preclínicos, según un estudio realizado por investigadores españoles de la Weill Cornell Medicine (Estados Unidos).

El cáncer colorrectal mesenquimal (CCRm) representa aproximadamente un tercio de todos los cánceres colorrectales. Las terapias inmunológicas dirigidas no son eficaces contra esta forma de cáncer porque el entorno del interior del tumor mantiene a raya a las células inmunitarias que podrían destruir las células tumorales.

Pero un equipo dirigido por los doctores María Díaz-Meco y Jorge Moscat, ambos Catedráticos Homer T. Hirst III de Oncología en Patología en Weill Cornell Medicine, ha demostrado en este trabajo, publicado en la revista científica Cancer Cell , que la acumulación de una molécula llamada hialuronano es un paso crítico en la formación de tumores mCRC. También demostraron que una terapia experimental dirigida contra el hialuronano reduce el tamaño de tumores similares al CCRm en ratones.

«Hemos desentrañado uno de los mecanismos críticos que impulsan este agresivo tipo de cáncer colorrectal y proponemos una terapia potencial para pacientes que actualmente tienen pocas opciones», ha comentado el doctor Moscat, vicepresidente de Patobiología Celular y Oncológica del Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine.

«Nuestro descubrimiento también tiene importantes implicaciones para la prevención de este tipo de cáncer colorrectal», ha añadido la doctora Díaz-Meco, que también es miembro del Centro Oncológico Meyer.

Un estudio anterior de este equipo demostró que los pacientes con niveles reducidos de dos enzimas denominadas PKCz y PKCi tienen más probabilidades de desarrollar tumores de CCRm y peor pronóstico. Cuando los genes que codifican estas enzimas se desactivan en ratones, los animales desarrollan tumores similares al CCRm. «Estas dos enzimas son los guardianes. Cuando se pierden, se pone en marcha inmediatamente la formación de tumores», ha detallado Moscat.

Utilizando el modelo animal y el análisis unicelular de sus tumores, el equipo, incluidos los coautores Anxo Martínez-Ordoñez y Ángeles Durán, ha evidenciado que uno de los primeros pasos en el proceso es la acumulación de hialuronano, que comienza antes de que se formen los tumores.

«El hialuronano atrae a las células del tejido conjuntivo llamadas fibroblastos. Estas células favorecen el desarrollo del tipo más agresivo de células tumorales y anulan la capacidad del sistema inmunitario para eliminarlas», ha explicado Moscat.

Sin embargo, el tratamiento de ratones con tumores similares al CCRm con una terapia experimental denominada hialuronidasa, que descompone el ácido hialurónico, redujo el tamaño de los tumores y permitió a las células inmunitarias atacar a las células tumorales.

La combinación de las inmunoterapias dirigidas anticuerpos anti-PD-L1 y anti-CTLA-4 con hialuronidasa erradicó prácticamente los tumores de CPRCm que se habían extendido al hígado de los animales.

Díaz-Meco ha detallado que esto es particularmente emocionante porque las metástasis hepáticas son comunes en pacientes con mCRC y son difíciles de tratar. «La hialuronidasa hace que los tumores sean susceptibles a la inmunoterapia», ha afirmado.

El equipo también ha identificado biomarcadores que podrían ayudar a determinar qué pacientes con mCRC se beneficiarían del tratamiento con hialuronidasa. Actualmente están trabajando con socios clínicos para poner en marcha un ensayo clínico.

Un ensayo clínico de la hialuronidasa como tratamiento del cáncer de páncreas demostró que el fármaco es seguro y tiene efectos secundarios manejables. Pero la terapia no fue eficaz contra el cáncer de páncreas.

Los investigadores prevén una mejor respuesta en pacientes con mCRC porque, a diferencia del cáncer de páncreas, estos tumores tienen células inmunitarias que, aunque excluidas del núcleo del tumor, están presentes en su periferia y listas para ser activadas. Además, la dosis que planean probar en pacientes con mCRC es equivalente a la cantidad utilizada en los estudios preclínicos. En los estudios preclínicos sobre el cáncer de páncreas se utilizaron dosis mucho más altas del fármaco, que no eran viables para el ensayo en humanos.

El equipo también busca formas de prevenir la aparición o propagación del CCRm. Esperan saber cómo se pierden las enzimas guardianas antes de la aparición del cáncer y si pueden encontrar tratamientos que bloqueen la producción de hialuronano para prevenir el cáncer o su propagación.

Tales tratamientos podrían ser especialmente beneficiosos para pacientes con alto riesgo de cáncer colorrectal, como los que padecen colitis ulcerosa o enfermedad inflamatoria intestinal.

«Si se puede bloquear el proceso eliminando el hialuronano, se puede impedir la formación de tumores o su propagación al hígado, lo que facilita su tratamiento», ha finalizado el doctor Moscat.