Neurocientíficos descubren un nuevo candidato a fármaco para tratar la epilepsia
Un equipo de investigación codirigido por un neurocientífico de la Universidad de la Ciudad de Hong Kong ha identificado y desarrollado recientemente un nuevo candidato a fármaco con potencial para tratar eficazmente la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) mediante la supresión de la neuroinflamación.
La ELT es uno de los tipos de epilepsia más comunes en todo el mundo. Aunque se dispone de medicamentos sintomáticos, un tercio de los pacientes con este tipo de epilepsia no responden al tratamiento actual, por lo que se necesitan urgentemente nuevas dianas farmacológicas.
La epilepsia es uno de los trastornos cerebrales crónicos más frecuentes y se caracteriza por convulsiones recurrentes y espontáneas. La mayoría de los fármacos antiepilépticos disponibles en la actualidad se dirigen a las neuronas y sinapsis del cerebro. Son eficaces para cambiar los circuitos neuronales y las sinapsis, pero este tratamiento pasa por alto otra patología importante: la neuroinflamación.
La neuroinflamación está causada por el funcionamiento anormal de las células gliales reactivas, como los astrocitos y la microglía, que provocan una reacción inmunitaria en el cerebro. Cada vez hay más pruebas que apuntan a un papel clave de las uniones en hendidura basadas en la conexina y de los hemicanales en las células gliales del cerebro en el ELT.
Un hemicanal es un canal o vía formada por el ensamblaje de seis proteínas, que permite que pequeñas moléculas como el glutamato sean liberadas desde los astrocitos y la microglía al espacio extracelular. Una unión en hueco se forma cuando los hemicanales de dos células adyacentes se acoplan entre sí.
Pero la inhibición tanto de las uniones en hueco como de los hemicanales puede provocar efectos secundarios indeseables, ya que las primeras coordinan las funciones fisiológicas de los conjuntos celulares. Por tanto, los científicos necesitan encontrar una forma de bloquear sólo los hemicanales de anexina para reducir eficazmente la neuroinflamación con menos efectos secundarios.
Ahora, este trabajo, publicado en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) , ha identificado una nueva molécula orgánica pequeña llamada D4, que bloquea selectivamente los hemicanales de anexina, pero no las uniones en hendidura.
El equipo investigó su efecto en el tratamiento del ELT utilizando un modelo de ratón. Los resultados sugieren que el D4 suprime fuertemente la neuroinflamación inducida por el ELT, frena las convulsiones del ELT y aumenta la tasa de supervivencia de los animales.
«Estos resultados son muy emocionantes y alentadores para la investigación traslacional de la epilepsia. Hemos encontrado un nuevo fármaco muy prometedor para el tratamiento de la epilepsia que funciona a través de un nuevo mecanismo: el bloqueo de los hemicanales de anexina. Nuestros hallazgos también ponen de manifiesto la importante implicación de la neuroinflamación en trastornos neurológicos como la epilepsia», ha comentado uno de los responsables de la investigación, Geoffrey Lau Chun-yue.
El nuevo fármaco, D4, se dirige a una nueva clase de canales iónicos, los hemicanales de anexina de las células gliales. Las células gliales incluyen los astrocitos y la microglía y son importantes para modular la neurotransmisión.
El exceso de glutamato y otras moléculas puede salir de la glía reactiva a través de los hemicanales hacia el entorno extracelular, lo que altera las sinapsis, aumenta la neuroinflamación y exacerba las convulsiones. Al bloquear específicamente los hemicanales de anexina con D4, el equipo del doctor Lau puede atacar directamente la neuroinflamación causada por los astrocitos y la microglía.
La investigación adoptó el modelo de epilepsia con pilocarpina en ratones, un modelo bien conocido por producir fenotipos que se asemejan a la ELT humana. La pilocarpina se inyectó en ratones por vía intraperitoneal para inducir convulsiones.
La administración de una dosis de D4 por vía oral antes de inducir las convulsiones redujo eficazmente la neuroinflamación y alteró la inhibición sináptica, lo que aumentó la tasa de supervivencia de los animales.
Para el tratamiento después de las convulsiones inducidas, una sola dosis de D4 tuvo un efecto prolongado en la supresión de la activación de los astrocitos y la microglía. Esto sugiere que el D4 alivia fuertemente la neuroinflamación y tiene un efecto a largo plazo.
Los resultados de los tratamientos previos y posteriores indican que el tratamiento de los hemicanales de anexina con D4 es una estrategia eficaz y prometedora para tratar la epilepsia, en la que la neuroinflamación desempeña un papel fundamental.
El fármaco puede tomarse por vía oral para introducirse eficazmente en el cerebro del ratón y reducir los efectos nocivos de la neuroinflamación. Una sola dosis proporciona una fuerte protección contra futuras convulsiones.
«Esperamos que, en última instancia, esto dé lugar a nuevas y mejores opciones de tratamiento para los pacientes epilépticos», ha remachado el doctor Lau. El equipo seguirá trabajando en los mecanismos astrocíticos de la epilepsia y en la identificación de nuevas dianas terapéuticas.
