Las alteraciones en la mucosa intestinal pueden desencadenar la colitis ulcerosa, según un estudio español

Una investigación del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) publicada en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences ha propuesto un conjunto de condiciones que podrían actuar como punto de partida para el desarrollo de la colitis ulcerosa.

Mediante una combinación de datos experimentales procedentes de biopsias de pacientes, modelos de ratón y líneas celulares, los investigadores han evidenciado que la enfermedad puede estar causada por el aumento de los niveles de la enzima alfa 1-6 fucosiltransferasa, también conocida como FUT8, en el colon. Los niveles de esta enzima son normalmente bajos en los individuos sanos.

La colitis ulcerosa es el tipo más común de enfermedad intestinal inflamatoria, caracterizada por úlceras crónicas e inflamación en el colon y el recto. Los síntomas pueden durar toda la vida y pueden ser desde leves hasta mortales. No se conoce ninguna cura para la enfermedad.

Los investigadores sospechan que un mal funcionamiento del sistema inmunitario, en el que las células inmunitarias atacan a las células epiteliales del colon, podría explicar los brotes recurrentes de inflamación característicos de la enfermedad. Sin embargo, lo que hace que el sistema inmunitario ataque a las células sanas en primer lugar sigue siendo un misterio.

La función principal de FUT8 es modificar las propiedades físicas de muchos tipos diferentes de proteínas a través de un proceso conocido como fucosilación.

En 2016, una investigación dirigida por el doctor Naoyuki Taniguchi, del Instituto Internacional del Cáncer de Osaka (Japón), demostró que los ratones que carecían de FUT8 estaban protegidos contra la colitis ulcerosa, pero no estaba claro por qué.

Esto llamó la atención del grupo de investigación de Vivek Malhotra en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, que ya en 2013 había descubierto que FUT8 podría desempeñar un papel en la secreción de mucinas, proteínas que forman el principal componente de la capa mucosa. Los investigadores decidieron trabajar juntos para seguir dilucidando el papel de FUT8 en la colitis ulcerosa.

Las mucinas son proteínas de gran tamaño que se hinchan varios cientos de veces en volumen cuando se liberan en el espacio extracelular. Se calcula que el ser humano segrega una media de un litro de mucinas al día, que se combinan con otras moléculas para crear el moco, un líquido espeso y resbaladizo que recubre, lubrica y protege todo el tracto gastrointestinal, una superficie que tiene aproximadamente la mitad del tamaño de una pista de bádminton.

Los investigadores colaboraron con el equipo de investigación de Ivo Gut en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), que proporcionó datos de expresión génica recogidos de las biopsias de tejido colónico de 24 pacientes con colitis ulcerosa y del mismo tipo de tejido de 16 pacientes sanos.

Esto reveló que los niveles de FUT8 eran 3,5 veces mayores en las muestras de pacientes con colitis ulcerosa en comparación con los que no padecían la enfermedad. También descubrieron que los niveles de varios tipos de mucinas estaban aumentados en el colon inflamado de los pacientes con colitis ulcerosa.

A continuación, los investigadores comprobaron si la capa de mucina estaba alterada en ratones desprovistos de FUT8, que están protegidos contra la colitis ulcerosa. Descubrieron que los ratones sin FUT8 tenían una capa mucosa más fina en comparación con los ratones con mayor expresión de FUT8.

Después, los investigadores analizaron por qué se producían estos cambios en la capa mucosa a nivel molecular. Utilizando líneas celulares de colon, descubrieron que los diferentes niveles de FUT8 alteran la proporción de dos tipos diferentes de mucinas secretadas por las células: la mucina 2 y la mucina 5AC, que forman el andamiaje de la capa mucosa. También descubrieron que altera la expresión de la mucina 1, que actúa como ancla para las bacterias en la superficie celular.

«Demostramos que cuando FUT8 se sobreexpresa, como se observa en los pacientes con colitis ulcerosa, las células epiteliales secretan mucinas menos compactas en comparación con la mucosa normal. Al ser menos compacta, la capa mucosa es más permeable, y creemos que esto permite que las bacterias lleguen a las células epiteliales del colon con más facilidad. La capa mucosa también es más pegajosa, lo que la hace más resistente al lavado. Esto, a su vez, atrapa a las bacterias y otros patógenos dentro de la mucosa, lo que les da más tiempo para invadir las células subyacentes», explica el doctor Gerard Cantero-Recasens, que llevó a cabo el trabajo en el laboratorio del doctor Malhotra y ahora es investigador principal junior en el Instituto de Investigación Vall d Hebron de Barcelona.

«Por el contrario, cuando FUT8 está agotado, las células epiteliales secretan mucinas que forman una mucosa más compacta. Esto hace que la capa mucosa sea menos permeable y se lave fácilmente. Dado que las células secretan continuamente más mucinas, las bacterias que quedan atrapadas en la mucosa se eliminan constantemente. Creemos que menos bacterias significan menos contacto con el epitelio, lo que a su vez evita o reduce la inflamación. Esto explica por qué los ratones que carecen de FUT8 están protegidos contra la colitis ulcerosa», añade el doctor.

En las personas sanas, el colon distal tiene dos capas mucosas. La capa externa es donde viven muchos tipos diferentes de microbios, tanto perjudiciales como beneficiosos. La capa interna se adhiere estrechamente a la capa epitelial y, por lo general, es estéril, lo que impide que las bacterias nocivas del tracto intestinal o de la capa externa lleguen a las células que recubren el intestino grueso, lo que evita la inflamación o la infección.

Una teoría es que los niveles de FUT8 se mantienen bajos a propósito en el colon de los individuos sanos para que las mucinas puedan formar la capa impermeable a las bacterias. Aunque los investigadores demuestran que FUT8 altera la capa de mucina y esto podría conducir al inicio de la colitis ulcerosa, la razón por la que la enzima está desregulada en los pacientes sigue siendo una cuestión abierta.

Otra incógnita es qué ocurre después de los brotes iniciales de inflamación característicos de la colitis ulcerosa. Los investigadores creen que el microbioma intestinal podría desempeñar un papel.

«La capa mucosa es la primera línea de defensa contra los microbios peligrosos, las toxinas y los subproductos nocivos de la digestión. También alberga una próspera población de microbios beneficiosos que son fundamentales para la salud humana. Es probable que los cambios que observamos en las mucinas afecten al microbioma intestinal, que a su vez provoca una respuesta inmunitaria. La evaluación del microbioma intestinal en los intestinos normales y de los pacientes debería ayudar a resolver esta cuestión», afirma el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio y coordinador del programa de Biología Celular y del Desarrollo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.

Los hallazgos allanan el camino para el desarrollo de nuevas pruebas para detectar la colitis ulcerosa antes de que aparezcan los síntomas y para medir el pronóstico de la enfermedad. «Podríamos medir los niveles de fucosilación o liberación de MUC1 en la mucosa del intestino grueso tomando muestras de heces de los pacientes. Sería una prueba relativamente fácil y rutinaria como realizar un análisis de sangre», explica el doctor Cantero-Recasens.

«Este es un buen comienzo para abordar un problema de importancia fundamental y otro ejemplo de cómo la ciencia básica sigue siendo, con diferencia, el mejor medio para abordar los problemas médicos», concluye el doctor Malhotra.