Un estudio descifra el mecanismo que permite al organismo defenderse de la hepatitis B
Un equipo de la Universidad de Ginebra (Suiza) ha descifrado el funcionamiento preciso de un mecanismo de protección contra la hepatitis B, que se activa cuando el organismo está infectado por el virus, abriendo el camino a nuevas dianas terapéuticas.
La hepatitis B es la forma más común de hepatitis. Es una enfermedad vírica causada por el virus de la hepatitis B. Se transmite principalmente por vía sanguínea o sexual. Es hasta 100 veces más contagiosa que el VIH. Al infectar las células del hígado, este virus provoca una inflamación transitoria de este órgano que también puede evolucionar hacia una infección crónica. Esto puede conducir a patologías graves, como la cirrosis o el cáncer de hígado.
Se calcula que cerca de un millón de personas mueren cada año por esta enfermedad en todo el mundo. No existe un tratamiento definitivo para la hepatitis B crónica y la única forma de prevenirla es vacunarse antes de que aparezca la enfermedad.
En 2016, estos investigadores revelaron un mecanismo crucial para entender esta enfermedad: cuando nuestro sistema inmunitario se defiende contra ella, un complejo (es decir, un conjunto interdependiente) de seis proteínas llamado SMC5/6, presente en nuestras células, detecta el ADN viral y lo bloquea. El virus contraataca entonces y produce una proteína específica, la proteína X. Esta proteína entra en la célula y degrada la SMC5/6, que ya no puede desempeñar su papel de centinela.
Antes de este descubrimiento, se desconocía la función antiviral del SMC5/6. Sólo se había identificado como un complejo clave para el mantenimiento estructural de nuestros cromosomas.
Ahora, este equipo de investigación ha realizado un nuevo avance. En un estudio publicado en la revista científica Nature Structural and Molecular Biology , y realizado en colaboración con Gilead Sciences, los investigadores han identificado las tres etapas y las proteínas específicas necesarias para que el SMC5/6 desempeñe su función antiviral.
En el primer paso, una proteína del complejo SMC5/6 detecta el ADN del virus y lo atrapa. Luego, una segunda proteína del complejo (SLF2) lleva el ADN atrapado del virus a un subcompartimento del núcleo de la célula atacada, llamado cuerpo PML. Una tercera proteína (Nse2) entra entonces en juego e inhibe el cromosoma del virus.
Como el SMC es una gran familia de complejos proteicos, los investigadores también querían saber si otros miembros de esta familia eran capaces de unirse al ADN viral de la hepatitis B. «Descubrimos que esta competencia era exclusiva de SMC5/6», afirma Fabien Abdul, uno de los responsables de la investigación.
Para lograr estos resultados, el equipo de investigación trabajó en cultivos celulares in vitro . «Utilizamos técnicas de biología molecular y, más concretamente, unas tijeras genéticas llamadas CRISPR-Cas9. Esta herramienta nos permitió cortar las hebras de ADN dentro de las células y así eliminar o modificar el gen que codifica cada proteína que constituye el complejo SMC5/6. Gracias a esta técnica, pudimos hacer desaparecer una u otra de las proteínas y entender así sus respectivas funciones dentro del complejo», detalla Michel Strubin, último autor del estudio.
A partir de estas observaciones, se pudieron establecer los tres pasos del mecanismo antiviral. Este descubrimiento permite comprender mejor el funcionamiento del complejo durante su acción antiviral. Así, podría allanar el camino para la identificación de nuevas dianas terapéuticas para combatir el virus de la hepatitis B.
«La próxima etapa de la investigación consistirá en descifrar mejor el mecanismo de inhibición del virus en el subcompartimento del núcleo celular», indica Aurélie Diman, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Michel Strubin.
También habrá que trabajar sobre la proteína X, cuyo papel fue identificado por los investigadores en 2016, para comprender mejor el mecanismo de contraataque de la hepatitis B contra la actividad antiviral del SMC5/6 celular.
