El tipo de variante y el sexo del paciente afectan la eficacia del molnupiravir contra la Covid-19

Las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 y el sexo biológico de los pacientes afectan la eficacia de molnupiravir, el primer fármaco disponible por vía oral aprobado para uso ambulatorio contra el Covid-19, según un nuevo estudio dirigido por investigadores del Center for Translational Antiviral Investigación en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Estatal de Georgia (EEUU).

El SARS-CoV-2, el virus que causa el Covid-19, ha desencadenado olas de infección recurrentes en todo el mundo debido a la longevidad limitada de la inmunidad inducida por la vacuna, la vacilación de varias poblaciones a la hora de vacunarse y variantes preocupantes (como alfa, beta, gamma, delta y omicron) que son cada vez más contagiosas o menos sensibles a las vacunas.

Si bien los antivirales orales como el molnupiravir prometen mejorar el manejo de la enfermedad, la eficacia y la potencia del molnupiravir contra las variantes preocupantes son cuestionadas o desconocidas. Aunque omicron parece ser más leve que las variantes anteriores, existe una necesidad urgente de terapias para mejorar el manejo de la enfermedad debido a las tasas de infección diarias récord y el elevado número de hospitalizaciones.

El estudio publicado en la revista Nature Communications probó el molnupiravir contra las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 en células cultivadas, organoides del epitelio de las vías respiratorias humanas, hurones y un modelo de hámster enano de lesión pulmonar grave similar a la COVID-19. El análisis encontró que el molnupiravir inhibía igualmente las variantes preocupantes en células y organoides, y el tratamiento redujo la excreción y evitó la transmisión en hurones.

Además, la capacidad del SARS-CoV-2 para causar enfermedades en los hámsteres enanos dependía de la variante de interés y era más alta para las variantes delta, gamma y omicron. Todos los hámsteres tratados con molnupiravir sobrevivieron, mostrando una reducción en la carga de virus pulmonar de un orden de magnitud para delta a cuatro órdenes de magnitud para gamma. El efecto del tratamiento varió en los hámsteres individuales infectados con omicron, y la reducción de la carga viral fue significativa en los machos pero no en las hembras.

«Establecimos en este manuscrito un modelo animal novedoso de SARS-CoV-2 que proporciona una alta carga viral de omicron, que actualmente es la variante de preocupación. Ninguno de los otros modelos ha hecho eso», ha afirmado Richard Plemper, autor principal del estudio, director del Centro de Investigación Antiviral Traslacional y profesor Universitario Distinguido en el Instituto de Ciencias Biomédicas del Estado de Georgia.

«Demostramos que los hámsteres enanos proporcionan un sistema experimental sólido para explorar los grados de patogenicidad de las diferentes variantes preocupantes del SARS-CoV-2. Inesperadamente, la eficacia de molnupiravir contra omicron fue variable entre hámsters enanos individuales», continúa.

Además, observaron que el sexo biológico de los animales surgió como un correlato para el beneficio terapéutico del uso de molnupiravir contra omicron, y los machos tratados obtuvieron mejores resultados en general que las hembras. Por el contrario, añade, «el sexo biológico no tuvo ningún efecto sobre el beneficio del tratamiento cuando los hámsteres enanos se infectaron con gamma o delta, lo que coincidió con los datos de ensayos en humanos informados para estas variantes preocupantes».

Los científicos carecían de un modelo de eficacia que refleje la lesión pulmonar aguda del Covid-19 potencialmente mortal y de una plataforma experimental relevante para probar el efecto de molnupiravir en la mitigación del daño pulmonar causado por diferentes variantes de preocupación. Este descubrimiento podría permitir a los investigadores explorar el impacto del tratamiento en el resultado de la enfermedad.

Sin datos clínicos controlados que evalúen la eficacia de molnupiravir contra omicron, no está claro hasta qué punto los resultados en hámsteres enanos se extienden a la terapia humana. Sin embargo, el estudio demuestra que la mitigación farmacológica de la Covid-19 grave es compleja y los intentos de predecir la eficacia del fármaco basándose solo en las concentraciones inhibidoras ex vivo sin cambios pueden ser prematuros.

«Los resultados basados en hámsteres enanos iluminan que la variante de las diferencias específicas de la preocupación en el tamaño del efecto del tratamiento puede estar presente in vivo , alertando la necesidad de reevaluar continuamente el beneficio terapéutico de los antivirales aprobados para subgrupos de pacientes individuales a medida que evoluciona el SARS-CoV-2 y posibles variantes futuras pueden surgir preocupaciones», señala.