Una herramienta de cribado CRISPR identifica una nueva diana farmacológica para la leucemia mieloide aguda

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Una herramienta de cribado CRISPR ha identificado una nueva diana terapéutica para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA) que podría dejar a los pacientes con menos efectos secundarios que los enfoques actuales, según un nuevo estudio de Penn Medicine (Estados Unidos) publicado en la revista Molecular Cell .

La diana, conocida como ZMYND8, no es un gen mutado, sino una proteína reguladora epigenética que las células cancerosas necesitan para controlar la expresión génica, crucial para mantenerse vivas y crecer.

«Hemos descubierto que las células cancerosas de los pacientes con LMA dependen en gran medida de ZMYND8 y, gracias a un sofisticado método de cribado basado en CRISPR, hemos localizado la bolsa de fármacos exacta a la que dirigirnos», afirma el autor principal, el doctor Junwei Shi.

«Los resultados sugieren que la administración de inhibidores de fármacos contra ZMYND8 podría interrumpir los circuitos de regulación genética vulnerables a la LMA. Es una oportunidad para desarrollar compuestos de medicina de precisión mejores que los tratamientos actuales para tratar este cáncer de sangre, en los que estamos trabajando actualmente», añade otro de los responsables de la investigación, Zhendong Cao.

La LMA afecta a más de 20.000 pacientes al año, tanto niños como adultos, y tiene una tasa de supervivencia a cinco años de sólo el 27 por ciento para los mayores de 20 años. El tratamiento estándar incluye la quimioterapia; sin embargo, no todos los pacientes responden, por lo que se necesitan enfoques más novedosos para ampliar las opciones y mejorar la supervivencia.

CRISPR ha permitido a los científicos no sólo modificar los genes con mayor facilidad y menor coste que los enfoques anteriores, sino que también les ha permitido buscar simultáneamente miles de dominios proteicos funcionales específicos con un alto potencial para la orientación terapéutica.

Los investigadores utilizaron CRISPR para alterar con precisión la función de los dominios de las proteínas en las células cancerosas, mapear sus funciones moleculares y modificarlas para utilizarlas en modelos de ratón. Descubrieron que la inhibición de la función lectora epigenética de ZMYND8 en ratones les hacía tener tumores más pequeños y una mayor supervivencia.

Los investigadores también encontraron un biomarcador -el nivel de expresión o el estado epigenético del gen IRF8 de las células de la LMA- para predecir la sensibilidad de las células cancerosas a un inhibidor de ZMYND8. Además, los investigadores validaron la alta expresión del IRF8 y la presencia del elemento potenciador del ADN del IRF8 utilizando muestras de sangre de pacientes tratados en Penn Medicine para respaldar su hallazgo.

«Se han identificado muchas alteraciones genéticas y epigenéticas en el cáncer, pero pocas son objetivos procesables», dijo la coautora Shelley L. Berger, PhD, profesora universitaria Daniel S. Och en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo y de Genética en la Escuela de Medicina Perelman y directora del Instituto de Epigenética de Penn. «CRISPR reveló aquí, por primera vez, un circuito molecular inesperado vinculado a la epigenética del que depende la LMA y que podemos manipular potencialmente. Abre una nueva puerta hacia mejores tratamientos para estos pacientes utilizando inhibidores epigenéticos de nueva generación.»