Un fármaco contra la diabetes se muestra prometedor frente a la inflamación pulmonar por COVID-19
Un equipo multiinstitucional dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) ha identificado el mecanismo molecular de la actividad antiinflamatoria de la metformina y, en estudios con ratones, ha descubierto que previene la inflamación pulmonar o de los pulmones en animales infectados con SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19.
La metformina es un fármaco recetado para reducir la glucemia. Suele utilizarse como terapia inicial (en combinación con cambios en la dieta y el estilo de vida) para la diabetes de tipo 2, que afecta a más de 34 millones de estadounidenses.
El fármaco actúa disminuyendo la producción de glucosa en el hígado, reduciendo los niveles de azúcar en sangre que, a su vez, mejoran la respuesta del organismo a la insulina. Pero los científicos también han observado que la metformina posee propiedades antiinflamatorias, aunque no se conocía la base de esta actividad.
En el último año, varios estudios clínicos retrospectivos habían informado de que el uso de metformina por parte de pacientes diabéticos y obesos antes del ingreso hospitalario por COVID-19 se correlacionaba con una reducción de la gravedad y la mortalidad. Tanto la diabetes como la obesidad son factores de riesgo reconocidos para la COVID-19, y están relacionados con resultados más graves. Cabe destacar que otros fármacos utilizados para controlar los niveles de azúcar en sangre no parecen producir un efecto similar.
Pero aunque estos estudios clínicos sugirieron que la actividad antiinflamatoria de la metformina, más que la disminución de la glucemia, podría ser la responsable de la reducción de la gravedad y la mortalidad por COVID-19, ninguno de los estudios ofreció una explicación ni dio lugar a los grandes ensayos clínicos aleatorios necesarios para obtener respuestas concluyentes.
«Los estudios clínicos estaban plagados de factores de confusión que dificultaban la obtención de conclusiones. Había cierto escepticismo en sus resultados. Y como la metformina es un fármaco sin patente y de bajo coste, hay poco impulso para realizar ensayos a gran escala, que son bastante caros», explica el doctor Michael Karin, autor correspondiente del estudio, que se ha publicado en la revista Immunity .
Junto con la investigadora española Elsa Sánchez-López, este equipo de investigadores centró su atención en un modelo de ratón del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una afección potencialmente mortal en la que los fluidos se filtran a los pulmones, dificultando la respiración y restringiendo el suministro de oxígeno a los órganos esenciales.
El SDRA se desencadena por un traumatismo y por infecciones bacterianas o víricas. Es una causa frecuente de muerte en los pacientes hospitalizados con COVID-19. Los investigadores descubrieron que la metformina administrada a los ratones antes o después de la exposición a la endotoxina bacteriana, un sustituto de la neumonía bacteriana, provocaba la inhibición de la aparición del SDRA y la disminución de sus síntomas. La metformina también redujo notablemente la mortalidad de los ratones expuestos a la endotoxina e inhibió la producción de IL-1B y el ensamblaje del inflamasoma en los macrófagos alveolares, las células inmunitarias de los pulmones.
La IL-1B, junto con la IL-6, son pequeñas proteínas denominadas citoquinas que causan inflamación como respuesta inmunitaria temprana. Sus cantidades suelen ser muy elevadas en las personas infectadas por el SARS-CoV-2, creando «tormentas de citoquinas» en las que el organismo empieza a atacar sus propias células y tejidos. Son signos de una respuesta inmunitaria aguda que se ha desviado.
La producción de IL-1B depende de un gran complejo proteínico denominado «inflammasoma», cuya presencia en el tejido pulmonar está muy aumentada en los pacientes de COVID-19 fallecidos. En colaboración con sus colegas del Instituto de Investigación Scripps, los investigadores confirmaron que la metformina inhibía la activación del inflamasoma y evitaba la inflamación pulmonar inducida por el SARS-CoV-2 en ratones.
Los estudios de cultivo celular con macrófagos revelaron el mecanismo subyacente por el que la metformina ejerce su actividad antiinflamatoria: la reducción de la producción de ATP por las mitocondrias. El ATP es la molécula que las mitocondrias utilizan para almacenar energía química para las células. Es esencial para todos los procesos celulares, pero la disminución de la producción de ATP en las células del hígado es la responsable del efecto reductor de la glucosa de la metformina.
Una menor cantidad de ATP en los macrófagos condujo a la inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial, que había sido identificada previamente por el laboratorio de Karin como un paso crítico en la activación del inflamasoma NLRP3. Investigaciones posteriores descubrieron que la eliminación de las mitocondrias dañadas reducía la actividad del inflamasoma NLRP3 y la inflamación.
Los investigadores también confirmaron que la interferencia específica con la síntesis de ADN mitocondrial en los macrófagos causada por la eliminación de la enzima CMPK2 (citidina monofosfato quinasa 2) inhibía la producción de IL-1B (pero no de IL-6) y evitaba la aparición del SDRA.
«Estos experimentos sugieren fuertemente que una mejor administración de metformina o de inhibidores de la CMPK2 en los macrófagos pulmonares puede proporcionar nuevos tratamientos para el COVID-19 grave y otras formas de SDRA», resalta Sánchez López.
Los autores señalaron que los hallazgos sugieren que la metformina puede tener potencial terapéutico para tratar una variedad de enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares en las que la activación del inflammasoma NLRP3 es un factor. «La inhibición de la activación del inflamasoma también podría explicar el efecto antienvejecimiento de la metformina, que no se explica bien», remacha Karin.
