Identifican un nuevo objetivo para tratar el cáncer de páncreas con inmunoterapia

MADRID, 11

Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos) han identificado un nuevo objetivo potencial de inmunoterapia en el cáncer de páncreas, que hasta ahora ha sido resistente al tratamiento con medicamentos efectivos contra una variedad de otros tipos de cáncer.

En un estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences , el equipo de investigación encontró sobreexpresión del punto de control inmunitario conocido como VISTA en células inmunitarias, especialmente en macrófagos, que infiltraban tumores pancreáticos.

» VISTA es un objetivo terapéutico potencial en el cáncer de páncreas, y existen varios anticuerpos para bloquearlo en desarrollo clínico. También es necesario realizar investigaciones adicionales para ver si podemos encontrar otros objetivos para estas células que son positivas para VISTA «, señala la coautora principal de esta investigación, Padmanee Sharma.

Los actuales inhibidores del punto de control inmunitario que desencadenan un ataque inmunitario contra el cáncer mediante el bloqueo de PD-1 y CTLA-4 en las células T han sido ineficaces contra el cáncer de páncreas, uno de los más letales. La tasa de supervivencia a cinco años para los pacientes con cáncer de páncreas es del 7 por ciento o menos.

El equipo, dirigido por Sharma y el ganador del Premio Nobel de 2018 James Allison, se propuso arrojar luz sobre la infiltración de células inmunitarias y la expresión de puntos de control inhibidores de la inmunidad en el cáncer de páncreas al comparar estos tumores con el melanoma, el cáncer que es más vulnerable al bloqueo del punto de control inmunológico.

Primero analizaron la expresión de nueve genes inhibidores inmunitarios en 23 tumores de cáncer de páncreas no tratados extirpados quirúrgicamente, y encontraron que los resultados separaron a los pacientes en dos grupos, 11 con alta expresión de genes inhibidores y 12 con baja expresión. Aquellos con baja expresión de inhibidores inmunitarios tuvieron una mediana de supervivencia de 37 meses frente a 20 meses para el grupo de alta expresión, lo que indica un posible impacto inmunológico en la supervivencia general.

ARQUITECTURA TUMORAL: ESTROMA Y CÉLULAS MALIGNAS

Los tumores de cáncer de páncreas incluyen una alta densidad de estroma, células de soporte no malignas, mientras que el melanoma se encuentra en el otro extremo del espectro con un estroma mínimo. Estas diferencias entraron en juego en los análisis del equipo: los tumores pancreáticos estaban compuestos por un 30 por ciento de células malignas y un 70 por ciento de estroma, mientras que esas proporciones se voltearon en melanoma.

El análisis de 29 tumores de cáncer de páncreas no tratados y 44 melanomas no tratados encontró una mayor penetración de las células T inmunes que atacan el melanoma, así como niveles más altos de células que expresan las moléculas de punto de control inhibitorias PD-1 y su ligando activador PD-L1 , que son atacados exitosamente por inhibidores para tratar el melanoma. Sin embargo, los tumores pancreáticos tenían una expresión mucho mayor de VISTA .

Alrededor de un tercio de los tumores pancreáticos tenían una penetración de células T aproximadamente igual a la encontrada en el melanoma, pero se concentraron principalmente en el estroma de los tumores, en lugar de las células malignas, mientras que se distribuyeron uniformemente entre las células cancerosas y el estroma en el caso del melanoma.

Para los investigadores, esto tiene sentido. «En el cáncer de páncreas, tienes mucho más estroma que células malignas en el tumor. ¿Por qué? Creo que es cómo está creciendo el tumor», apunta Sharma. Allison se dio cuenta de que las células estromales podrían mantener a las células T fuera de las células cancerosas.

VISTA

VISTA se expresa predominantemente en macrófagos: células inmunes que engullen y digieren microbios, residuos celulares y células tumorales como parte de la respuesta inmune. Se sabe que VISTA desactiva las células T. Aunque los investigadores encontraron una densidad aproximadamente igual de macrófagos positivos para CD68 en ambos tipos de tumores, en el cáncer de páncreas se concentraron nuevamente en el estroma. Los macrófagos en los tumores pancreáticos tenían una expresión mucho mayor de VISTA .

Una comparación por separado de tres tipos de tumores pancreáticos (primarios no tratados, tumores metastáticos tratados y primarios tratados previamente antes de la cirugía) encontró una baja penetración de las células T en los tumores metastásicos y niveles elevados de VISTA en los tumores primarios y metastásicos no tratados.

El análisis de siete muestras pancreáticas encontró que los macrófagos positivos para CD68 tenían distintas rutas PD-L1 y VISTA que inhibían la respuesta inmune por separado. Los experimentos con células T tomadas de tumores de tres pacientes con cáncer de páncreas metastásico mostraron que una ruta activa de VISTA disminuía las respuestas de las células T activas en el tumor en mayor grado que la inhibición de PD-L1 . Esto sugiere que el tratamiento con inhibición de PD-1 / PD-L1 podría fallar porque una vía VISTA no tratada todavía suprime la respuesta inmunitaria.

La investigación futura incluirá la exploración de estrategias de terapia de combinación para aumentar la infiltración de células T, posiblemente usando inhibición del punto de control anti-CTLA-4, además de un anticuerpo VISTA contra macrófagos objetivo, concluye Sharma.